Nature封面成果遭4連質(zhì)疑 轟動(dòng)學(xué)界研究陷入風(fēng)波 當(dāng)事人最新回應(yīng)
6 月 7 日，美國(guó)約翰?斯霍普金斯大學(xué)教授 Seth Blackshaw 在 Nature 的 Matters Arising 欄目發(fā)文，質(zhì)疑付向東團(tuán)隊(duì) 2020 年登上 Nature 封面的一篇重要研究。
Seth Blackshaw（圖源：約翰霍普金斯官網(wǎng)）
該論文發(fā)現(xiàn)，利用腺病毒相關(guān)載體（AAV）敲除小鼠大腦內(nèi) PTB 的 RNA 結(jié)合蛋白（Ptbp1），能夠?qū)⑿切文z質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為功能性神經(jīng)元。
圖源：Nature 官網(wǎng)
轟動(dòng)學(xué)界研究，遭四連擊質(zhì)疑
神經(jīng)元再生不僅對(duì)治療包括帕金森癥在內(nèi)的神經(jīng)元損傷有決定性意義，而且無(wú)疑是諾獎(jiǎng)級(jí)別的研究課題。
膠質(zhì)細(xì)胞廣泛分布在神經(jīng)系統(tǒng)里，雖然與神經(jīng)元的形態(tài)和功能有差異，但已經(jīng)是最接近神經(jīng)元的細(xì)胞了，大多數(shù)神經(jīng)元再生的研究，都圍繞膠質(zhì)細(xì)胞向神經(jīng)元的轉(zhuǎn)化展開(kāi)。
以往的研究中，這種轉(zhuǎn)變?cè)偕恢辈惶€(wěn)定，成功率不高，直到付向東的研究橫空出世。
2020 年 6 月，加州大學(xué)圣地亞哥分校（UCSD）付向東團(tuán)隊(duì)在 Nature 發(fā)文報(bào)道，在體外用慢病毒敲低星形膠質(zhì)細(xì)胞中的 Ptbp1，四周后發(fā)現(xiàn)一半以上的星形膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出神經(jīng)元的形態(tài)學(xué)特征；然后他們又用腺病毒相關(guān)載體（AAV）敲除了小鼠大腦中的 Ptbp1，膠質(zhì)細(xì)胞同樣轉(zhuǎn)化為為神經(jīng)元。
圖源：論文截圖
此前不久的 4 月，中科院神經(jīng)所楊輝團(tuán)隊(duì)在 Cell 發(fā)文，報(bào)道使用 CRISPR-CasRx 系統(tǒng)敲低 Ptbp1，能夠誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元。
圖源：論文截圖
兩項(xiàng)互為背書(shū)的研究，暗示 Ptbp1 基因在神經(jīng)元再生中的潛在重要作用。
重磅結(jié)果一定有人驗(yàn)證，而結(jié)果卻不樂(lè)觀。
2021 年 9 月，德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的張春立團(tuán)隊(duì)在 Cell 撰文，發(fā)現(xiàn)無(wú)論是過(guò)表達(dá) NeuroD1，還是敲低 Ptbp1，都無(wú)法在體內(nèi)將膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元，那些觀察到的所謂轉(zhuǎn)化而來(lái)的神經(jīng)元，是原本就存在的內(nèi)源性神經(jīng)元。
圖源：論文截圖
一個(gè)月后，本文開(kāi)頭提到的約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院 Seth Blackshaw 團(tuán)隊(duì)發(fā)表預(yù)印本論文，指出基因 Ptbp1在小鼠的視網(wǎng)膜和大腦中的特異性缺失，均不會(huì)誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞向神經(jīng)元的轉(zhuǎn)化。（該預(yù)印本的部分結(jié)果一年后發(fā)表在 Cell Reports）
圖源：論文截圖
今年 2 月，楊輝團(tuán)隊(duì)在 Gene Therapy 上撰文，指出 Cas13x 對(duì) Ptbp1 敲低后無(wú)法在體內(nèi)誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞向神經(jīng)元的轉(zhuǎn)化。
該結(jié)果否定了楊輝團(tuán)隊(duì)在 2020 年 Cell 論文的結(jié)果，并認(rèn)為之前的「假陽(yáng)性」是由于載體（GFAP-AAV）泄漏所致。
圖源：論文截圖
另外，一向?qū)υ撗芯坎豢春玫膹埓毫?，也于今?2 月在 Annual Review of Neuroscience 上發(fā)表綜述，認(rèn)為 Ptbp1 抑制無(wú)論在神經(jīng)元轉(zhuǎn)化方面還是治療帕金森癥的潛力方面，均未有在嚴(yán)格方法下的多次重復(fù)研究的結(jié)果加以驗(yàn)證。
圖源：期刊官網(wǎng)
付向東團(tuán)隊(duì)第一時(shí)間回應(yīng)：結(jié)論相反
面對(duì)多方質(zhì)疑，付向東團(tuán)隊(duì)第一時(shí)間做出回應(yīng)。在同一期的 Matters Arising 欄目中，付向東團(tuán)隊(duì)分析了 Seth Blackshaw 的測(cè)序結(jié)果，得出相反的結(jié)論。
圖源：期刊官網(wǎng)
付向東團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，大量前期研究證明敲除/敲低基因會(huì)產(chǎn)生不同表型，而且 Ptbp1 敲低后 Ptbp2 的表達(dá)也要同時(shí)降低，才能實(shí)現(xiàn)膠質(zhì)細(xì)胞向神經(jīng)元的轉(zhuǎn)化。
他們承認(rèn)觀察到的現(xiàn)有轉(zhuǎn)化可能是由于現(xiàn)有神經(jīng)元滲漏導(dǎo)致，但也認(rèn)為存在一種星形膠質(zhì)細(xì)胞或星形細(xì)胞樣細(xì)胞亞類，與成熟星形膠質(zhì)細(xì)胞相比具有更高分化能力，更傾向于構(gòu)建神經(jīng)元譜系。
真理越辯越明，究竟 Ptbp1 有多大作用，還需要更多的驗(yàn)證。
付向東與楊輝，圍繞 Ptbp1 的爭(zhēng)議
在互為背書(shū)和遭受質(zhì)疑之前，付向東與楊輝曾是學(xué)界熱議的話題。
2020 年 6 月，付向東實(shí)名舉報(bào)中科院上海神經(jīng)所研究員楊輝的舉報(bào)信曝光。
在舉報(bào)信中，付向東認(rèn)為兩年前楊輝在聽(tīng)到自己的學(xué)術(shù)報(bào)告后，竊取了論文思路，換了種方法重現(xiàn)實(shí)驗(yàn)，還搶先將論文發(fā)表在 Cell 上。
2018 年 6 月，付向東受邀到到中科院神經(jīng)所報(bào)告了自己團(tuán)隊(duì)還未發(fā)表的最新成果，他把用 Ptbp1 為抓手治療帕金森癥的研究思路、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和研究結(jié)果詳細(xì)介紹。
在付向東看來(lái)，楊輝在這次學(xué)術(shù)交流中「盜取」了自己的全套思路，并迅速著手換了一種實(shí)驗(yàn)技術(shù)，重復(fù)了他的研究工作，在得到相似實(shí)驗(yàn)結(jié)果后提前將論文發(fā)表在頂級(jí)期刊上。否則僅用短短 6 個(gè)月，不可能走完他 9 年的摸索歷程。
付向東聯(lián)系中科院神經(jīng)所蒲慕明所長(zhǎng)，對(duì)楊輝論文剽竊的事實(shí)予以譴責(zé)和投訴，要求成立一個(gè)獨(dú)立調(diào)查委員會(huì)，進(jìn)行嚴(yán)肅徹底的調(diào)查。
受到舉報(bào)后，楊輝團(tuán)隊(duì)于 7 月 3 日回應(yīng)，表示和付向東的研究方法截然不同，而且付向東報(bào)告中的方法，最終證明是錯(cuò)誤或不可行的。
此外，楊輝否認(rèn)自己聽(tīng)過(guò)付向東的分享。他認(rèn)為，與付向東的成果相比，兩個(gè)團(tuán)隊(duì)從實(shí)驗(yàn)方法到動(dòng)物疾病模型，沒(méi)有一處是一樣的，就連實(shí)驗(yàn)?zāi)康亩疾灰粯樱蝸?lái)剽竊？
輿情發(fā)酵后，楊輝團(tuán)隊(duì)于 7 月 9 日再次做出回應(yīng)，表示付向東未發(fā)表的研究結(jié)果對(duì)自己的研究有促進(jìn)作用，之前未意識(shí)到應(yīng)與對(duì)方溝通，還表示將在已發(fā)表的 Cell 論文中補(bǔ)充對(duì)付向東的致謝和歉意。
應(yīng)付向東的要求，中科院于 7 月 3 日專門(mén)成立調(diào)查組。經(jīng)一年多時(shí)間的調(diào)查和復(fù)核，調(diào)查結(jié)果官宣：未發(fā)現(xiàn)楊輝 2020 年發(fā)表的 Cell 論文有剽竊、數(shù)據(jù)造假或數(shù)據(jù)操縱的情況。但楊輝在研究期間，并未與付向東進(jìn)行必要的溝通和交流，未在發(fā)表的論文中體現(xiàn)付向東報(bào)告對(duì)他的啟發(fā)。
圖源：中科院官網(wǎng)示
今年年初，付向東選擇回國(guó)發(fā)展。結(jié)束在美國(guó)長(zhǎng)達(dá) 40 多年的研究經(jīng)歷，加入西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院。
付向東加入西湖大學(xué)（圖源：西湖大學(xué)官網(wǎng)）
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