腸道生物鐘調(diào)節(jié)宿主代謝功能的相關(guān)性研究進(jìn)展
【提要】 腸道菌群可調(diào)節(jié)宿主的營(yíng)養(yǎng)吸收、能量代謝、免疫等生理過(guò)程,是人體的重要“器官”。研究發(fā)現(xiàn),腸道菌群豐度呈晝夜節(jié)律震蕩,且腸道菌群晝夜節(jié)律( 腸道生物鐘) 失調(diào)可導(dǎo)致腸道菌群及代謝物質(zhì)變化,對(duì)宿主的代謝功能產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。本文對(duì)腸道菌群及腸道生物鐘對(duì)宿主代謝的作用機(jī)制及影響因素進(jìn)行綜述。
【關(guān)鍵詞】 生物鐘; 腸道菌群; 代謝功能; 信號(hào)通路; 代謝功能障礙; 影響因素; 綜述
通過(guò)分子機(jī)制調(diào)節(jié)機(jī)體活動(dòng)的最佳時(shí)間及節(jié)律,稱(chēng)為生物鐘[1]。生物鐘存在于大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng),所有細(xì)胞都表達(dá)時(shí)鐘基因,都有晝夜節(jié)律。中樞生物鐘通過(guò)神經(jīng)元連接、內(nèi)分泌信號(hào)、體溫等向大腦和外周器官傳遞節(jié)律信號(hào),通過(guò)調(diào)控基因的節(jié)律性表達(dá)產(chǎn)生生理功能相關(guān)性節(jié)律[2]。腸道菌群參與宿主營(yíng)養(yǎng)吸收、能量代謝、免疫等生理過(guò)程,是人體的“重要器官”。2004 年美國(guó)華盛頓大學(xué) Bckhed 等[3]首次系統(tǒng)報(bào)道了腸道菌群與宿主代謝的關(guān)系,認(rèn)為小鼠腸道菌群影響其脂肪存儲(chǔ)的水平,高 脂、高糖飲食可導(dǎo)致小鼠腸道菌群變化。 Chu 等[4]研究發(fā)現(xiàn),嬰兒腸道微生物群受母體膳食攝入的影響,母體膳食失衡可能導(dǎo)致嬰兒產(chǎn)生代謝疾病。研究發(fā)現(xiàn),腸道菌群豐度呈晝夜節(jié)律震蕩( 即腸道生 物鐘) ,并參與宿主的新陳代謝調(diào)節(jié)[5 - 6]。
1 腸道菌群調(diào)節(jié)宿主代謝功能信號(hào)通路
1. 1 短鏈脂肪酸代謝通路 腸道菌群分解食物產(chǎn)生短鏈脂肪酸( short-chain fatty acids,SCFAs) ,包括乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽。這些產(chǎn)物可作為直接能量來(lái)源被小腸上皮細(xì)胞吸收利用,其中丁酸鹽是結(jié)腸細(xì)胞的重要能量來(lái)源,而丙酸鹽和乙酸鹽能被迅速吸收來(lái)作為肝臟能量來(lái)源。den Besten 等[7]的研究顯示 SCFAs 能激活肝臟和肌 肉 過(guò) 氧 化 物 酶 體 增 殖 物 激 活 受 體 ( peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR) -γ 和 PPAR-γ 家 族受體,從而調(diào)節(jié)葡萄糖攝取和脂肪酸的氧化。丁酸鹽通過(guò)關(guān)鍵的 PPAR-γ 通路抑制了腸道細(xì)胞中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá),減少誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和硝酸鹽的產(chǎn)生[8]。因此,腸桿菌科細(xì)菌無(wú)法利用硝酸鹽進(jìn)行有氧呼吸,抑制了細(xì)菌的繁殖,維持了腸道菌群穩(wěn)態(tài)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,膳食補(bǔ)充劑乙酸鹽可以改善肥胖癥及胰島素抵抗[9]。然而,最近另一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示乙酸鹽可通過(guò)交感神經(jīng)調(diào)節(jié)代謝通路從而誘導(dǎo)肥胖和胰島素抵抗[10],但是目前尚未有臨床試驗(yàn)證明。
此外,SCFAs 還 可 以 通 過(guò) 與 其 G 蛋 白 偶 聯(lián) 受 體 ( G protein-coupled receptor,GPR) 43、GPR41 等結(jié)合,參與炎癥 形 成,同 時(shí) 刺 激 胃 腸 激 素 酪 酪 肽 ( peptide YY, PYY) 的分泌[11]。PYY 具有抑制腸道蠕動(dòng)、延長(zhǎng)食物攝取時(shí) 間、調(diào)節(jié)食欲和維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)的作用。小 鼠 GPR41 基因敲除后 PYY 表達(dá)顯著下降[11],通過(guò)增加外源 PYY 可明顯降低食欲,減少攝食量。Cani 等[12]研究發(fā)現(xiàn),細(xì)菌蛋白質(zhì)可促進(jìn)腸道細(xì)胞分泌 PYY 和胰高血糖素樣肽-1,通過(guò)中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)增強(qiáng)飽腹感,抑制食欲,從而減輕體重和胰島素抵抗。腸道菌群還可能通過(guò)調(diào)節(jié)胰高血糖素樣肽-2 表達(dá)而影響腸道通 透性[13]。
1. 2 氧化三甲胺代謝通路 腸道細(xì)菌在消化營(yíng)養(yǎng)物質(zhì) ( 膽堿、卵磷脂和肉堿) 的過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生三甲胺。三甲胺被肝酶黃素單氧化酶激活為三甲胺氧化物[14]。代謝產(chǎn)物三 甲 胺 氧 化 物 與 個(gè) 體 心 血 管 疾 病 的 發(fā) 病 有 密 切聯(lián)系[15 - 17]。Shih 等[18] 發(fā)現(xiàn)抑制三甲胺/黃 素 單 氧 化酶 3 /三甲胺氧化物通路可能會(huì)抑制腸道膽固醇代謝和脂肪組織甾醇代謝。膽汁酸是膽固醇的代謝產(chǎn)物,能增加脂溶性物質(zhì)的溶解,且可激活回腸和肝臟中法尼酯 X 受體、內(nèi) 分 泌 L 細(xì) 胞 的 G 蛋白偶聯(lián)受體膽汁酸受體 5 [19]。因此,腸道細(xì)菌可通過(guò)改變代謝產(chǎn)物的理化性質(zhì),參與調(diào)節(jié)能量代謝。
1. 3 脂 多 糖 代 謝 通 路 脂 多 糖 ( lipopolysaccharide, LPS) 是革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞壁外層最重要的組成成分,是內(nèi)毒素產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)的主要活性物質(zhì),可以引發(fā)宿主炎癥反應(yīng)從而加劇慢性炎癥疾病,如 肥 胖、胰 島 素抵抗等。有研究[20]分別予以小鼠正常和高脂飲食,4 周后高脂飲食小鼠出現(xiàn)肥胖 和 胰 島 素 抵 抗,肥 胖 小 鼠血 LPS 濃度 上 升 了 2 ~ 3 倍,腸 道 菌 群 組 成 結(jié) 構(gòu) 發(fā)生變化; 該研究將 LPS 皮下注入正常飲食的野生小鼠,4 周后小鼠 身 體、肝 臟 和 脂 肪 組 織 的 重 量 增 加,出 現(xiàn)空腹高血 糖 和 胰 島 素 血 癥。LPS 與脂多糖結(jié)合蛋白 ( lipopolysaccharide-binding protein,LBP) 結(jié)合,經(jīng) CD14 + 呈遞給跨膜蛋白 Toll 樣受體蛋白 4( Toll-like receptor 4, TLR4) ,形成 LPS-LBP-CD14 + / TLR4 信號(hào) 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 途 徑,其通過(guò)激活 Toll 樣受體蛋白 - 髓樣分化因子 88-核因子 κB 信號(hào)通路而引起相應(yīng)免疫答應(yīng),同時(shí)促進(jìn)炎癥因子腫瘤壞死因子 α、白細(xì)胞介素( interleukin,IL) -6、IL-10 等釋放,引發(fā)慢性低度免疫炎癥[21]。有學(xué)者使用基因敲除小鼠證實(shí)了 CD14 + / TLR4 /髓樣分化因子 88 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物 在 LPS 誘導(dǎo)的細(xì)胞炎癥反應(yīng)中具有重要作用[22]。此外,研究發(fā)現(xiàn)脆弱擬桿菌能夠?qū)?LPS 通過(guò)細(xì)菌外膜囊泡的分泌小泡傳遞到宿主的腸道樹(shù)突細(xì)胞中,進(jìn)而誘導(dǎo)樹(shù)突細(xì)胞分泌 IL-10 并促進(jìn)調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞的分化[15,23]。
2 腸道生物鐘紊亂與代謝功能障礙
目前晝夜節(jié)律失調(diào)導(dǎo)致代謝功能障礙的機(jī)制尚未被闡明,但是腸道菌群的變化是代謝功能障礙的相關(guān)反應(yīng)之一[5 - 6]。因此,學(xué)者們對(duì)腸道生物鐘如何通過(guò)腸道菌群調(diào)控宿主代謝的機(jī)制進(jìn)行了研究。
2. 1 腸道菌群的晝夜節(jié)律 高脂、高糖飲食可導(dǎo)致小鼠腸道菌群差異變化,其中厚壁菌門(mén)、變形菌門(mén)的細(xì)菌豐度增加,擬桿菌門(mén)細(xì)菌豐度降低[3]。腸道菌群的組成和代謝呈晝 夜 節(jié) 律 模 式。已有研究表明相對(duì)豐度約 15% 的各種細(xì)菌類(lèi)群呈現(xiàn)晝夜節(jié)律震蕩,占全部腸道菌群的 60%[5 - 6,24]。其中,產(chǎn)氣腸桿菌在人腸道外表現(xiàn)出晝夜節(jié)律,其對(duì)分泌到胃腸腔內(nèi)的神經(jīng)激素 - 褪黑激素敏感,并表現(xiàn)出群集和運(yùn)動(dòng)的晝夜節(jié)律模式[25]。通過(guò)生物鐘基因突變或時(shí)差破壞宿主生物鐘,可消除腸道菌群白天節(jié)律性震蕩[6,24,26]。
2. 2 TLRs 受體 腸道菌群的完整性是腸道上皮的生物鐘基因表達(dá)所必需的。Mukherji 等[27]發(fā)現(xiàn)腸上皮細(xì)胞中 RORα 激活劑和 Rev-erbα 抑制劑的相關(guān)基因可調(diào)控 TLRs 晝夜節(jié)律性的表達(dá),RORα/Rev-erbα 的調(diào)節(jié)可將暫時(shí)無(wú)節(jié)律的菌群信號(hào)轉(zhuǎn)化為 c-Jun 氨基末端激酶和 IkB 激酶 β 的晝夜節(jié)律性活動(dòng),防止 Rev-erbα 被 PPAR-α 激活,破壞生物鐘。此外,腸道菌群通過(guò)激活轉(zhuǎn)錄因子活化蛋白-1 和髓樣分化因子 88-核因子 κB,與 RORα 和Rev-erbα 共同作用,維持腸上皮細(xì)胞生物鐘穩(wěn)態(tài)。腸道菌群呈現(xiàn)出節(jié)律性的定位以及代謝物分泌,決定了腸上皮對(duì)不同細(xì)菌物種及其代謝物的節(jié)律性暴露[28 - 29]。
2. 3 肝臟時(shí)鐘 研究發(fā)現(xiàn)宿主腸細(xì)胞存在節(jié)律性的暴露及染色質(zhì)重編和轉(zhuǎn)錄,同時(shí)腸道菌群的節(jié)律性可調(diào)控肝臟時(shí)鐘基因表達(dá)和解毒反應(yīng)[28 - 29]。特定腸道菌群的代謝物,特別是 SCFAs( 如丁酸鹽) ,可以調(diào)節(jié)肝細(xì)胞中的時(shí)鐘基因表達(dá)[29]。Murakami 等[30]的研究表明代謝產(chǎn)物可直接激活或通過(guò)膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1 來(lái)間接調(diào)節(jié)高脂飲食誘導(dǎo)肝臟中的 PPARγ 活性,進(jìn)而導(dǎo)致肝臟時(shí)鐘的轉(zhuǎn)錄重編。Montagner 等[31]利用無(wú)菌小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)了腸道菌群通過(guò)調(diào)控肝臟時(shí)鐘,調(diào)節(jié) PPAR-α、孕烷 X 受體、組成性雄烷受體和肝 X 受體 α 的下游靶基因及其效應(yīng)物,從而調(diào)節(jié)脂質(zhì)、葡萄糖和膽固醇代謝。膽固醇在肝內(nèi)經(jīng)膽固醇 7α-羥化酶轉(zhuǎn)為膽汁酸,膽汁酸是腸道微生物群的調(diào)節(jié)者[32],它們的生產(chǎn)和分泌受生物鐘的控制[33 - 34]。Govindarajan 等[35] 提出腸道菌群的膽汁鹽水解酶可能參與調(diào)控腸道及肝臟時(shí)鐘,其中肝時(shí)鐘調(diào)節(jié)因子( 包括 D-雙功能蛋白) 和相關(guān)基因( Per2、 Per3 和 Cry2) 的變化顯著。
3 腸道生物鐘紊亂的影響因素
3. 1 性別 研究證實(shí)腸道菌群在不同性別之間存在差異[36]。因此,不同性別的宿主生物鐘受到破壞后,腸道菌群的變化不同。Liang 等[26]發(fā)現(xiàn)腦和肌肉組織芳香烴受體核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的類(lèi)似蛋白 1( brain and muscle ARNT-like protein-1,BMAL1) 基因敲除小鼠的糞便菌群晝夜節(jié)律消失,但雄性與雌性小鼠糞便中菌群豐度的改變不同。 Org 等[37]在小鼠睪丸切除術(shù)后使用睪酮,可以恢復(fù)腸道菌群組成中與性腺切除有關(guān)的改變,并逆轉(zhuǎn)了膽汁酸組成中的性別特異性差異。這說(shuō)明性激素可介導(dǎo)腸道菌群的變化。同時(shí),睪酮等類(lèi)固醇的生成需要生物鐘蛋白 BMAL1[38]。因此,腸道菌群的性別差異可能與睪酮和膽汁酸等激素有關(guān),生物鐘和性別之間的相互作用影響著腸內(nèi)微生物群的晝夜節(jié)律和組成。
3. 2 飲食 晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物中樞生物鐘,而外周腸道生物鐘( 腸道菌群晝夜節(jié)律性變化) 主要由進(jìn)食節(jié)律控制[5 - 6]。進(jìn)食節(jié)律通過(guò)營(yíng)養(yǎng)素利用率的變化從而調(diào)節(jié)各種微生物功能: 營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)可利用期間,微生物的能量吸收、細(xì)胞生長(zhǎng)和 DNA 修復(fù)功能占主導(dǎo)地位,而在禁食期間以解毒為主。同時(shí)進(jìn)食節(jié)律驅(qū)動(dòng)腸道菌群總體群落的變化( 優(yōu)勢(shì)細(xì)菌的變化) [6]。Leone 等[29]研究了高脂飲食對(duì)腸道菌群晝夜節(jié)律的影響,發(fā)現(xiàn)高脂飲食的小鼠中菌群豐度的晝夜節(jié)律性受到抑制,其中受到影響的細(xì)菌主要為毛螺菌科( SCFAs 生產(chǎn)菌) 的成員; 相反,先前沒(méi)有節(jié)律的細(xì)菌,例如產(chǎn)生硫化氫的細(xì)菌( 即硫酸鹽還原菌) ,在宿主小鼠高脂飲食時(shí)即表現(xiàn)出節(jié)律性; 然而,小鼠限時(shí)高脂飲食后,腸道菌群的晝夜節(jié)律可以部分恢復(fù),葡萄糖耐量可恢復(fù)正常,并防止小鼠肥胖。另外,Zarrinpar 等[5]的研究結(jié)果也顯示飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠的腸道菌群晝夜節(jié)律性減弱,而限制時(shí)間喂養(yǎng)可以部分恢復(fù)周期性波動(dòng)。Thaiss 等[6]的研究顯示,生物鐘基因敲除小鼠的攝食節(jié)律減弱,而攝食節(jié)律的恢復(fù)可以幫助腸道菌群豐度的震蕩( 即晝夜節(jié)律性) 。這些結(jié)果均提示,在高脂高糖飲食影響下,腸道菌群可以調(diào)節(jié)或改變晝夜節(jié)律和宿主代謝功能。
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4 展 望
目前較多研究揭示腸道菌群失調(diào)及生物鐘都與機(jī)體代謝功能障礙相關(guān)。而近期研究發(fā)現(xiàn)腸道上皮細(xì)胞與腸道菌群本身存在晝夜節(jié)律特點(diǎn),與中樞生物鐘有著密切聯(lián)系,但兩者具體作用機(jī)制尚不清楚。中樞生物鐘系統(tǒng)如何協(xié)同外周生物鐘調(diào)控一系列下游基因及相關(guān)生理反應(yīng),并最終導(dǎo)致腸道菌群失調(diào),引發(fā)代謝功能障礙均有待進(jìn)一步探索,這一過(guò)程的發(fā)生機(jī)制是腸道菌群組及生物鐘組研究的方向,具有巨大的挖掘價(jià)值。
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