護理論文范文膿毒癥免疫調(diào)理

　　膿毒癥的前因多以嚴(yán)重感染為主，部分由嚴(yán)重創(chuàng)傷、休克、凝血功能紊亂等導(dǎo)致。其后果是全身免疫功能紊亂甚至衰竭。人體的免疫功能和疾病狀態(tài)的本質(zhì)至今未完全明了，在膿毒癥的各個時期采取的的調(diào)理措施效果不佳，新的膿毒癥指南未有明確指向。但是相比上個世紀(jì)，膿毒癥的起病模式和監(jiān)測調(diào)理等相關(guān)研究更加系統(tǒng)和深入，本文就研究現(xiàn)狀與"2012拯救膿毒癥指南(SSC)"提供的信息做相關(guān)介紹和解讀。

　　1膿毒癥免疫功能紊亂機制及監(jiān)測指標(biāo)

　　人體免疫系統(tǒng)由免疫器官、免疫細(xì)胞和免疫分子組成，具有免疫防御、免疫穩(wěn)定和免疫監(jiān)視三大基本功能。免疫系統(tǒng)做出防御反應(yīng)分為非特異性免疫反應(yīng)和特異性免疫反應(yīng)。非特異性免疫(又稱天然免疫或固有免疫)包括組織屏障、固有免疫細(xì)胞、固有免疫分子，構(gòu)成人體防衛(wèi)功能的第一道防線。特異性免疫反應(yīng)可分為致敏T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)和抗體介導(dǎo)的體液免疫反應(yīng)。

　　機體的免疫調(diào)節(jié)可分為自身調(diào)節(jié)、整體調(diào)節(jié)與群體調(diào)節(jié)三個層次。其中自身調(diào)節(jié)指機體內(nèi)部免疫細(xì)胞、免疫分子的相互作用;整體調(diào)節(jié)指神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)通過激素、神經(jīng)肽、神經(jīng)遞質(zhì)的作用調(diào)節(jié)機體的免疫功能，包括交感神經(jīng)(SNS)直接刺激腎上腺素受體產(chǎn)生的抗炎和誘發(fā)細(xì)胞凋亡作用和迷走神經(jīng)及部分神經(jīng)肽的調(diào)節(jié)作用;群體調(diào)節(jié)代表主要組織相容性復(fù)合體(MHC)的種群適應(yīng)性，臨床研究較少，均為基礎(chǔ)研究。

　　膿毒癥時細(xì)菌的內(nèi)毒素、脂肽和細(xì)菌DNA等病原相關(guān)分子模式(PAMP)被機體的免疫細(xì)胞如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等識別，并與免疫細(xì)胞表面模式識別受體(PRR)結(jié)合，包括ToLL樣受體(TLRs)等，形成PAMP-PRR復(fù)合物，啟動非特異性免疫系統(tǒng)，激活細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)分子，激活Jun激酶和P38相關(guān)的有絲分裂激酶，后者磷酸化激活κB抑制劑(IκB)，轉(zhuǎn)化為NF-κB二聚體。同時激活活化蛋白1(AP-1)。NF-κB和AP-1促進炎癥的基因表達(dá)，釋放大量促炎和抗炎細(xì)胞因子，觸發(fā)炎癥級聯(lián)瀑布。除此之外，損傷時機體釋放的內(nèi)源性警告信號，包括熱休克蛋白(HSP)、纖維蛋白原、S100和高遷移率族蛋白B1(HMGB1)等，也可通過損傷相關(guān)分子模式(DAMP)與PRR結(jié)合，激活固有免疫系統(tǒng)。革蘭式陽性球菌釋放的超抗原也可與T細(xì)胞的Vβ2區(qū)域通過MHCⅡ類分子獨立結(jié)合，激活CD4+T細(xì)胞，啟動特異性免疫系統(tǒng)。

　　膿毒癥起病時，抗原表位從抗原呈遞細(xì)胞轉(zhuǎn)移入中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T輔助淋巴細(xì)胞(Th)，細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子NF-κB激活，并進入細(xì)胞核與DNA形成復(fù)合物，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和激活Th淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Th1細(xì)胞，釋放大量促炎細(xì)胞因子和趨化因子，如TNF-α、IL-6、IL-1β、IFN-γ和單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP-1)等，并激活補體和凝血系統(tǒng)，引起全身的炎癥反應(yīng)(SIRS)，導(dǎo)致高熱、休克、凝血功能障礙和多個臟器功能衰竭，甚至死亡。為減少炎癥對機體的損害和形成耐受，機體通過負(fù)反饋環(huán)調(diào)節(jié)Th淋巴細(xì)胞向Th2和抑制性調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞(Treg)轉(zhuǎn)化，分泌大量抗炎細(xì)胞因子如IL-10和TGF-β等，加速CD4+T淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的凋亡，MHCⅡ類分子表達(dá)下調(diào)，引起代償性抗炎反應(yīng)(CARS)，免疫功能抑制，甚至免疫麻痹，增加機體對繼發(fā)細(xì)菌感染的易感性，容易出現(xiàn)多臟器功能衰竭綜合征(MODS)，甚至死亡。有學(xué)者認(rèn)為膿毒癥后期可能是促炎與抗炎的極端化后果，進入混合型炎癥反應(yīng)階段(MARS)。膿毒癥的炎癥反應(yīng)非常復(fù)雜，促炎反應(yīng)和抗炎反應(yīng)存在多向協(xié)同和相互促進的作用，整個病變過程都同時釋放促炎介質(zhì)和抗炎介質(zhì)，通過內(nèi)源性負(fù)反饋機制進行調(diào)節(jié)并維持動態(tài)平衡。

　　內(nèi)皮細(xì)胞為樞紐的凝血功能紊亂聯(lián)合單核巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的復(fù)雜的非特異性炎癥反應(yīng)失控也是膿毒癥的根本發(fā)病特點，其中內(nèi)皮細(xì)胞釋放的組織因子激活外源性凝血途徑，抗凝與纖溶系統(tǒng)受損，表現(xiàn)為抗凝血酶、蛋白C和重組組織因子水平下降，激活減少，活性顯著下調(diào)。通過蛋白酶活化受體(protease-activatedreceptor，PAR)系統(tǒng)，炎癥與凝血兩大系統(tǒng)聯(lián)系緊密，并相互促進。炎癥介質(zhì)不僅能誘導(dǎo)凝血激活，調(diào)節(jié)促凝、抗凝和纖溶系統(tǒng)。凝血系統(tǒng)也影響和調(diào)節(jié)促炎/抗炎反應(yīng)和炎癥介質(zhì)的生成和釋放。

　　免疫狀態(tài)可通過監(jiān)測機體的炎癥介質(zhì)水平來初步判斷。促炎細(xì)胞因子IL-6是主要的促炎反應(yīng)指標(biāo)之一，除與患者的預(yù)后直接相關(guān)外，近期的動物研究還發(fā)現(xiàn)急性腹膜炎膿毒癥小鼠IL-6水平可區(qū)分最能從治療獲益的個體。MCP-1的判斷預(yù)后效力較IL-6更佳。抗炎因子IL-10水平是反映機體免疫麻痹的主要指標(biāo)，與人白細(xì)胞抗原(HLA)-DR低表達(dá)、T細(xì)胞和單核細(xì)胞程序化死亡(PD-1)有關(guān)。TGF-β的抗炎活性與組織損傷關(guān)系不大，但可判斷預(yù)后和預(yù)測急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)并發(fā)癥風(fēng)險。除此之外，還可通過監(jiān)測免疫細(xì)胞功能，如CD14+單核細(xì)胞HLA-DR表達(dá)、CD64和髓細(xì)胞觸發(fā)受體-1(TREM-1)的表達(dá)，反映中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞功能，間接判斷膿毒癥機體的免疫狀態(tài)。CD14+單核細(xì)胞HLA-DR表達(dá)已廣泛用于臨床，診斷效力與降鈣素原(PCT)相當(dāng)，可反映疾病的嚴(yán)重程度，與患者預(yù)后密切相關(guān)。先前研究發(fā)現(xiàn)CD14+HLA-DR表達(dá)≤40%的膿毒癥患者病死率超過80%，CD14+HLA-DR表達(dá)≤30%患者病死率可達(dá)100%。CD64表達(dá)升高診斷膿毒癥的特異性高于PCT，可作為膿毒癥患兒鑒別診斷的陰性排除標(biāo)準(zhǔn)，判斷并發(fā)膿毒癥休克的風(fēng)險。單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的Trem-1表達(dá)顯著增加，與IL-10、TNF-α的誘導(dǎo)性顯著相關(guān)，同TNF-α及PCT水平顯著負(fù)相關(guān)，除準(zhǔn)確反映機體的免疫狀態(tài)和感染嚴(yán)重程度，TREM判斷預(yù)后的效果較PCT和C-反應(yīng)蛋白(C-Reactiveprotein，CRP)更佳。

　　2免疫調(diào)理的研究

　　免疫調(diào)理研究的早期，基于膿毒癥發(fā)病時炎癥信號通路和瀑布級聯(lián)效應(yīng)的重要性進行了大量動物和臨床研究，從炎癥網(wǎng)絡(luò)上游、下游、感受器和效應(yīng)器等不同級別進行干預(yù)，包括抗內(nèi)毒素抗體、拮抗單一炎癥介質(zhì)、抗TLR等嘗試均已失敗告終。隨著對膿毒癥發(fā)病機制的深入理解，考慮到膿毒癥復(fù)雜的炎癥網(wǎng)絡(luò)目前尚未完全認(rèn)識清楚;特異性靶向拮抗網(wǎng)絡(luò)中的單一物質(zhì)，阻斷單個環(huán)節(jié)，未必能改變整個炎癥網(wǎng)絡(luò);參與網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的物質(zhì)或環(huán)節(jié)可能隨著周圍環(huán)境變化而產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)，增加了治療干預(yù)的復(fù)雜性;膿毒癥根本的發(fā)病關(guān)鍵目前尚不明確，因此近年來膿毒癥的免疫調(diào)理研究從抑制炎癥反應(yīng)的抗炎調(diào)理逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咴鰪妱┑难芯俊?/p>

　　根據(jù)免疫調(diào)節(jié)的三個層面分類，免疫調(diào)理的研究成果主要集中在自身調(diào)節(jié)和整體調(diào)節(jié)兩個層面上。

　　自身調(diào)節(jié)，如前所述，主要包括機體內(nèi)部免疫細(xì)胞、免疫分子的相互作用。

　　近年來細(xì)胞級層面上進行的動物和細(xì)胞模型中研究成果主要集中于纖維細(xì)胞和T調(diào)節(jié)細(xì)胞(Treg)的過繼轉(zhuǎn)移。Nemzek的研究發(fā)現(xiàn)體外組織源性纖維細(xì)胞聯(lián)合培養(yǎng)可顯著促進T細(xì)胞的增殖，纖維細(xì)胞的過繼轉(zhuǎn)移可減少膿毒癥小鼠的IL-6水平和臟器功能損傷，增加脾CD4+和CD8+T細(xì)胞數(shù)目和IFN-γ釋放，通過減少細(xì)菌負(fù)荷，促進脾Th細(xì)胞向Th1表型來改善膿毒癥小鼠的存活率。而體外Treg的過繼轉(zhuǎn)移可改善膿毒癥小鼠的細(xì)菌清除率，增加腹膜主細(xì)胞聚集和TNF-α生成，顯著改善存活率。除嘗試Treg細(xì)胞的過繼轉(zhuǎn)移外，國外學(xué)者也嘗試使用通過抗CD4和CD25抗體CD4+或CD4+CD25+Treg，發(fā)現(xiàn)雖然耗竭Treg可顯著恢復(fù)T細(xì)胞的增殖能力，促進Th1細(xì)胞因子的釋放，但對存活率無明顯作用，原因考慮可能是因為抗CD4和CD25抗體在去除CD4+CD25+Treg免疫抑制作用的同時，也去除了其他可能對免疫反應(yīng)有益的T細(xì)胞。

　　在分子級層面上，仍在不斷嘗試拮抗炎癥因子的研究，如拮抗TNF(來普西那、IL-1、IL-10、HMGB1(CKD712)、或TLR4(Eritoran(E5564)和TAK-242)的新藥，主要局限于動物實驗階段，或隨后的臨床研究失敗，僅afelimobab和Cytofab，抗TNF單克隆和多克隆抗體分別在大規(guī)模臨床Ⅱ期和Ⅲ期的研究中證實可改善患者的臟器功能，減少ICU住院時間，改善28d病死率。除了特異性靶向拮抗炎癥網(wǎng)絡(luò)的單一介質(zhì)或環(huán)節(jié)外，非特異性清除體內(nèi)炎癥介質(zhì)水平的方法如多粘菌素B與體外膜吸附技術(shù)相結(jié)合也受到了越來越多的關(guān)注。多粘菌素B除可有效清除機體內(nèi)毒素、細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)水平外，還可改善心功能和血液動力學(xué)參數(shù)，調(diào)節(jié)免疫麻痹。

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