慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期下呼吸道細(xì)菌定植與疾病分級(jí)、評(píng)估的相關(guān)性

　　【摘要】 目的 探討慢性阻塞性肺病( COPD) 患者穩(wěn)定期下呼吸道細(xì)菌定植狀況與肺功能分級(jí)、癥狀評(píng)估和急性加重頻率的關(guān)系。方法 入選中、重度 COPD 穩(wěn)定期患者 60 例，痰液標(biāo)本行細(xì)菌半定量培養(yǎng)，并行血常規(guī)、血?dú)夥治?、肺功能檢測(cè)及 CAT、SGRQ 生活質(zhì)量問(wèn)卷調(diào)查。結(jié)果 60 例患者中，痰細(xì)菌半定量培養(yǎng)≥+++者為 30%( 18/60) ，主要定植細(xì)菌為副流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血桿菌; 肺功能分級(jí): 1 級(jí) 0 例，2 級(jí) 24 例( 40%) ，3 級(jí) 24 例( 40%) ，4 級(jí) 12 例( 20%) ; 癥狀和急性加重頻率分組: A 組 6 例，B 組 18 例，C 組 0 例，D 組 36 例; 存在細(xì)菌定植的患者與無(wú)細(xì)菌定植者在每年急性發(fā)作次數(shù)、肺功能、SGRQ 評(píng)分和 CAT 評(píng)分差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P<0.05) ; 穩(wěn)定期細(xì)菌定植與急性加重次數(shù)、肺功能分級(jí)、CAT 評(píng)分、SGRQ 得分總分、癥狀得分、日常生活影響得分呈正相關(guān)( P< 0.01、P<0.05) ; 與 FEV1%預(yù)計(jì)值、FEV1 /FVC 存在負(fù)相關(guān)( P<0.01) ; CAT 評(píng)分與 SGRQ 的各項(xiàng)評(píng)分均有顯著的相關(guān)性。結(jié)論 COPD 穩(wěn)定期患者中，部分患者存在下呼吸道細(xì)菌定植，細(xì)菌定植者比無(wú)細(xì)菌定植者表現(xiàn)出更差的肺功能和生活質(zhì)量，且更易出現(xiàn)急性加重，CAT 評(píng)分能較客觀地反映患者的臨床癥狀，而且簡(jiǎn)便易行操作性更強(qiáng)。

　　【關(guān)鍵詞】 肺疾病穩(wěn)定期慢性阻塞性; 下呼吸道細(xì)菌定植; 肺功能; 疾病評(píng)估; 急性加重

　　慢性阻塞性肺病( chronic obstructive pulmonary disease，COPD) 是一種常見(jiàn)的可預(yù)防和治療的疾病，以持續(xù)存在的呼吸系統(tǒng)癥狀和氣流受限為特征，是因?yàn)闄C(jī)體過(guò)度暴露于有毒顆?；驓怏w所致的氣道和/或肺泡異常改變的結(jié)果[1]。隨著病程進(jìn)展，可導(dǎo)致患者肺功能和生活質(zhì)量的降低，并且嚴(yán)重增加社會(huì)負(fù)擔(dān)[2]。穩(wěn)定期患者的咳嗽、咳痰和氣短等癥狀不明顯或癥狀輕微，有研究顯示，COPD 患者下呼吸道存在細(xì)菌定植[3-6]，而且近年來(lái)有學(xué)者提出了呼吸道微生物群的概念[7]，但其對(duì)于 COPD 發(fā)生發(fā)展的影響尚不清楚，且大多停留在假說(shuō)階段[8]，在 2017 GOLD 指南里，也只是提到抗生素可減少下呼吸道細(xì)菌定植，但對(duì)阻止急性加重發(fā)生率、安全性不詳[2]。本文對(duì) 60 例 COPD 患者穩(wěn)定期下呼吸道標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌半定量、定性分析，并行肺功能檢測(cè)及 CAT( COPD Assessment Test) 問(wèn)卷、SGRQ( St. George Respiratory Questionnaire) 生活質(zhì)量問(wèn)卷調(diào)查，旨在探討 COPD 穩(wěn)定期細(xì)菌定植與疾病分級(jí)、疾病評(píng)估及生活質(zhì)量的關(guān)系。

　　材料和方法

　　一、研究對(duì)象

　　隨機(jī)選取 2015 年 1 月至 2016 年 12 月我院呼吸科收治確診的 COPD 患者 60 例，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)《慢性阻塞性肺疾病診治指南》2013 年修訂版 [9]?；厩闆r，見(jiàn)表 1。其中男性 34 例，女性 26 例，平均年齡( 65.14±9.98) 歲，體重指數(shù)( BMI) 平均值為( 24.56±2.02) kg /m2 。納入標(biāo)準(zhǔn): ①支氣管舒張?jiān)囼?yàn) FEV1 變化< 15%或< 200 ml; ②FEV1 /FVC < 70%; ③既往 6 周無(wú)急性加重癥狀或罹患普通感冒及其他呼吸道感染性疾病; ④近 4 周未使用口服或靜脈抗生素; ⑤既往 1 年急性加重發(fā)作至少 1 次; ⑥簽署知情同意書(shū)參加此項(xiàng)研究。排除標(biāo)準(zhǔn): ①既往有哮喘、支氣管擴(kuò)張、支氣管腫瘤及其他明確肺部疾病的患者; ②全身糖皮質(zhì)激素治療劑量> 20 mg / d; ③既往確診患有免疫系統(tǒng)疾病; ④罹患其他感染性疾病者。急性加重的判定: 患者呼吸道癥狀超過(guò)日常變異范圍的持續(xù)惡化，短期內(nèi)咳嗽、咳痰、氣短和/或喘息加重，痰量增多，膿性或黏液膿性痰，或伴有發(fā)熱等炎癥明顯加重的表現(xiàn)，需要門(mén)診或住院治療。

　　二、儀器與試劑

　　血常規(guī)分析儀: 日本 sysmex 公司 xs-1000i; 血?dú)夥治鰞x: 美國(guó) GEM Premier 3000; 肺功能儀: 意大利 spirolab-Ⅲ; 細(xì)菌自動(dòng)鑒定: 迪爾 DL96-Ⅱ型細(xì)菌測(cè)定系統(tǒng); 血平皿、麥康凱培養(yǎng)皿、巧克力培養(yǎng)基: 天津金章科技公司。

　　三、實(shí)驗(yàn)方法

　　1. 痰液標(biāo)本細(xì)菌半定量分析: 痰標(biāo)本收集: 在入組日上午漱口后深咳痰入無(wú)菌痰盒，無(wú)咳痰者則行 3%生理鹽水霧化 10 min 后導(dǎo)痰，標(biāo)本 2 h 內(nèi)送檢，篩選合格標(biāo)本( 鱗狀上皮細(xì)胞< 10 個(gè)/低倍視野、多核白細(xì)胞> 25 個(gè)/低倍視野，或二者比例< 1︰ 2.5) ，否則重新留痰。細(xì)菌培養(yǎng)半定量分析: 合格標(biāo)本接種于血平皿、麥康凱和巧克力平皿，在 5%CO2、 37 ℃環(huán)境孵化 24 h 后觀察結(jié)果，痰菌半定量培養(yǎng)≥ +++( 相當(dāng)于 CFU≥106 /ml) ，判定為細(xì)菌定植。菌型分離鑒定: 挑取可疑菌落進(jìn)行革蘭染色，根據(jù)情況轉(zhuǎn)種生化鑒定板，使用自動(dòng)鑒定系統(tǒng)鑒定到種。

　　2. 實(shí)驗(yàn)室檢查: 血常規(guī): 入組日上午空腹，采集靜脈血 2 ml 送檢。動(dòng)脈血?dú)夥治? 入組日上午取橈動(dòng)脈血 1 ml 送檢。

　　3. 肺功能測(cè)定: 入組日使用支氣管擴(kuò)張藥物沙丁胺醇?xì)忪F劑 30 min 后進(jìn)行。共檢查 3 次，取最佳值。

　　4. 生活質(zhì)量問(wèn)卷及病史調(diào)查: 于 入 組 日 行 CAT、SGRQ 問(wèn)卷調(diào)查，追溯既往 1 年內(nèi) COPD 急性發(fā)作次數(shù)和發(fā)病間隔。SGRQ 問(wèn)卷使用中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué) SGRQ 生活質(zhì)量問(wèn)卷調(diào)查軟件( 版本 3. 01. 0012) 進(jìn)行分析。

　　四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

　　統(tǒng)計(jì)分析采用 SPSS18.0 軟件包，校驗(yàn)數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布，檢驗(yàn)水準(zhǔn) α< 0.05，均數(shù)比較使用 t 檢驗(yàn)，相關(guān)性分析: 等級(jí)資料采用斯皮爾曼秩相關(guān)分析，正態(tài)分布計(jì)量資料采用皮爾森相關(guān)分析。

　　結(jié) 果

　　一、基本情況及檢查結(jié)果

　　60 例患者基本情況、實(shí)驗(yàn)室、肺功能檢查結(jié)果及 SGRQ 問(wèn)卷、CAT 問(wèn)卷調(diào)查結(jié)果，見(jiàn)表 1。

　　60 例 COPD 穩(wěn)定期患者 GOLD 肺功能分級(jí)情況，F(xiàn)EV1 ( %預(yù)計(jì)值) : 1 級(jí)≥80，2 級(jí) 50 ～ 79，3 級(jí) 30 ～ 49，4 級(jí) < 30。其 中 1 級(jí) 0 例，2 級(jí) 24 例 ( 40%) ，3 級(jí) 24 例( 40%) ，4 級(jí) 12 例( 20%) 。無(wú) 1 級(jí)患者，考慮與入組患者都為反復(fù)門(mén)診、住院的確診患者，缺少社區(qū)篩查或無(wú)癥狀者有關(guān)。

　　二、痰標(biāo)本細(xì)菌半定量培養(yǎng)結(jié)果

　　60 例患者中有 18 例( 30%) 的痰標(biāo)本細(xì)菌半定量培養(yǎng)≥+++( 相當(dāng)于菌落計(jì)數(shù)≥106) ，確定為細(xì)菌定植，見(jiàn)表 3。檢出的主要致病菌為副流感嗜血桿菌 6 例( 33.33%) 、銅綠假單胞菌 4 例( 22.22%) 、肺炎鏈 球 菌 2 例 ( 11. 11%) 、肺 炎 克 雷 伯 菌 2 例( 11.11%) 、流感嗜血桿菌 2 例( 11.11%) 等，檢出的非致病細(xì)菌主要為草綠色鏈球菌、干燥奈瑟氏菌。

　　三、存在細(xì)菌定植和無(wú)定植患者觀測(cè)指標(biāo)對(duì)比

　　存在細(xì)菌定植和無(wú)細(xì)菌定植的患者在發(fā)病間隔、急性加重次數(shù)、血常規(guī)、肺功能、生活質(zhì)量評(píng)估等方面的對(duì)比，存在細(xì)菌定植的患者與無(wú)細(xì)菌定植者在發(fā)病間隔、血常規(guī)、血?dú)夥治龅确矫娌顒e無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P>0.05) ; 對(duì)比二者每年急性發(fā)作次數(shù)、肺功能 FEV1%預(yù)計(jì)值、FEV1 /FVC、SGRQ 評(píng)分和 CAT 評(píng)分差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P<0.05) ，結(jié)果顯示存在細(xì)菌定植者更易出現(xiàn)急性加重，肺功能更差，而且生活質(zhì)量評(píng)分和癥狀評(píng)分也低于無(wú)定植者，見(jiàn)表 4。

　　四、細(xì)菌定植與加重次數(shù)、肺功能、生活質(zhì)量的相關(guān)性分析

　　18 例存在細(xì)菌定植的患者，細(xì)菌定植與加重次數(shù)、肺功能、生活質(zhì)量的相關(guān)性分析顯示，患者穩(wěn)定期細(xì)菌定植與急性加重次數(shù)、肺功能分級(jí)、CAT 評(píng)分、 SGRQ 得分總分、癥狀得分、日常生活影響得分呈正相關(guān)( P<0.01、P<0.05) ; 與 FEV1%預(yù)計(jì)值、FEV1 /FVC 存在負(fù)相關(guān)( P<0.01) 。說(shuō)明細(xì)菌定植者肺功能下降，生活質(zhì)量差，且更易出現(xiàn)急性加重，見(jiàn)表 5。

　　五、CAT 評(píng)分與 SGRQ 生活質(zhì)量評(píng)分的相關(guān)性

　　分析 60 例 COPD 穩(wěn)定期患者 CAT 評(píng)分與 SGRQ 的各項(xiàng)評(píng)分均有顯著的相關(guān)性，能比較客觀地反映患者的臨床癥狀，但 CAT 評(píng)分相對(duì)更簡(jiǎn)潔，臨床操作性更強(qiáng)，見(jiàn)表 6。

　　討 論

　　一、COPD 穩(wěn)定期下呼吸道細(xì)菌定植狀況

　　近年來(lái)的研究顯示呼吸道存在著數(shù)量龐大的微生物群落[10]，這些微生物群落與宿主間保持共生狀態(tài)，正常情況下可能參與呼吸系統(tǒng)正常功能的維持[11-12]，但其與 COPD 的發(fā)生發(fā)展是否相關(guān)目前尚不清楚。Sethi 等[13]提出惡性循環(huán)假說(shuō): 吸煙、有害氣體吸入、兒童時(shí)期罹患呼吸系統(tǒng)疾病等始動(dòng)因素可造成下呼吸道黏膜纖毛清除功能受損，一旦病原菌定植于此，其產(chǎn)物及其所引起的一系列炎癥反應(yīng)可以造成 COPD 患者氣道黏膜分泌物增加、纖毛清除活力減弱、促進(jìn)氣道彈性組織離解及呼吸道黏膜的進(jìn)一步損傷，這一過(guò)程互相促進(jìn)、循環(huán)往復(fù)，造成 COPD 病情的進(jìn)展。Cabello 等[14]采用防污染樣本毛刷( PSB) 和支氣管肺泡灌洗 ( BAL) 研究了 18 名 COPD 患者，以 PSB 結(jié)果≥103 CFU /ml、BAL 結(jié)果≥ 104 CFU /ml 確認(rèn)為細(xì)菌定植標(biāo)準(zhǔn)，有 10 例( 56%) 患者被檢出致病菌，檢出率最高的分別是嗜血桿菌屬、肺炎鏈球菌和卡他莫拉菌。隨著檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，目前研究證實(shí)至少有一半以上的 COPD 患者存在下呼吸道的細(xì)菌定植，尤其是一些潛在致病菌的定植[15]。

　　三、COPD 穩(wěn)定期細(xì)菌定植與疾病的評(píng)估

　　患者生活質(zhì)量是反映患者疾病以及治療對(duì)其生理功能、心理健康和生活等方面的綜合評(píng)定指標(biāo)，更能靈敏反映 COPD 患者真實(shí)的健康狀況及衛(wèi)生需求，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于評(píng)價(jià) COPD 患者的病情嚴(yán)重程度、藥物治療的療效、非藥物治療的療效( 如肺康復(fù)治療、手 術(shù)) 和急性發(fā)作的影響等。本 試 驗(yàn) 采 用 2017 版 GOLD 指南推薦的 CAT 評(píng)分和 SGRQ 評(píng)分作為評(píng)價(jià)患者生活質(zhì)量的量化指標(biāo)，分析了 COPD 穩(wěn)定期細(xì)菌定植與與生活質(zhì)量的相關(guān)性，提示細(xì)菌定植者肺功能下降，生活質(zhì)量差，且更易出現(xiàn)急性加重。本研究顯示 CAT 評(píng)分與 SGRQ 的各項(xiàng)評(píng)分均有顯著的相關(guān)性，能比較客觀地反映患者的臨床癥狀，但 CAT 評(píng) 分 相 對(duì) 更 簡(jiǎn) 潔，臨床操作性更強(qiáng)。 2017 版 GOLD 指南對(duì) COPD 的評(píng)估做了調(diào)整[19]: ①把氣流受限程度與分組獨(dú)立開(kāi)來(lái)，避免用氣流受限與急性加重頻率雙重評(píng)估對(duì)分組的混淆; ②可以用于沒(méi)有肺功能檢查的地區(qū)或臨床情況( 如夜間急診) ，更加簡(jiǎn)便易行; ③在 COPD 治療的決策中，更加強(qiáng)調(diào)癥狀和急性加重這兩方面的問(wèn)題，與 COPD 治療的目標(biāo)更相一致。該指南更加強(qiáng)調(diào)癥狀和急性加重頻率在治療決策中的作用，癥狀負(fù)擔(dān)加重的患者需要更詳細(xì)的評(píng)估，并且可能有治療需求，而不能僅根據(jù)肺功能的分類(lèi)來(lái)確定[20]。也有研究顯示: 目前的 CAT、SGRQ 評(píng)分閾值過(guò)低，使用低閾值可能導(dǎo)致高估治療效果[21]。另外，有學(xué)者推薦 3 米起身走計(jì)時(shí)( The timed up and go test，TUG) 、6 min 步行試驗(yàn) ( The 6-minute walk distance，6MWD) 等 作 為 COPD 評(píng)估手段[22]，認(rèn)為其更便捷、更直觀。無(wú)論怎樣，評(píng)估的意義在于指導(dǎo)臨床治療，評(píng)估的“金標(biāo)準(zhǔn)”還有待于進(jìn)一步研究探索。相關(guān)論文推薦：心力衰竭住院患者下呼吸道感染

　　參 考 文 獻(xiàn)

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