人類免疫缺陷病毒感染并發(fā)腦卒中研究

　　【摘要】隨著高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)的廣泛應(yīng)用和人類免疫缺陷病毒(HIV)感染人口老齡化趨勢的加快，腦卒中與HIV感染的相關(guān)性研究日益受到人們的關(guān)注。腦卒中被認(rèn)為是HIV感染后較為嚴(yán)重的并發(fā)癥，具有高病死率及致殘率的特點(diǎn)。目前，HIV感染并發(fā)腦卒中的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制方面尚未完全明確，同時缺乏有效的防治措施。本文綜述近年來國內(nèi)外關(guān)于HIV感染并發(fā)腦卒中的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、預(yù)防治療以及中醫(yī)認(rèn)識等方面的研究進(jìn)展，以期為HIV感染并發(fā)腦卒中的防治提供參考依據(jù)。

　　【關(guān)鍵詞】獲得性免疫缺陷綜合征;HIV;卒中;高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療;并發(fā)癥;綜述

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　　人類免疫缺陷病毒(HIV)感染與腦血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)。隨著高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)的廣泛運(yùn)用以及HIV感染者生活質(zhì)量和預(yù)期壽命的提高，包括腦卒中在內(nèi)的慢性HIV感染并發(fā)癥卻呈上升趨勢[1]。目前普遍認(rèn)為，HIV感染并發(fā)腦卒中存在多種潛在的病因和發(fā)病機(jī)制。獲得性免疫缺陷綜合征人群發(fā)生缺血性腦卒中常見的病因包括原發(fā)性HIV血管病、血管炎、高黏滯血癥和機(jī)會性感染等，而出血性腦卒中多繼發(fā)于血小板減少、凝血障礙以及血管瘤的形成等[2]。此外，腦卒中潛在的風(fēng)險因素還可能與HAART有關(guān)，其可以通過多種不同的機(jī)制增加腦卒中的風(fēng)險[3]。本文將HIV感染并發(fā)腦卒中的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制及病理改變等方面研究新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

　　1關(guān)于HIV感染并發(fā)腦卒中的流行病學(xué)

　　1.1HIV感染并發(fā)腦卒中的分布特點(diǎn)

　　1.1.1地域分布HIV在腦血管中的作用復(fù)雜，早期對于HIV感染并發(fā)的腦卒中流行率知之甚少，主要是基于局限的隊(duì)列研究形成[4]。HIV感染并發(fā)相關(guān)腦血管疾病的流行病學(xué)數(shù)據(jù)可能與研究人群地域分布有關(guān)，各國之間也有很大的差異。近年來，在歐美，特別是美國東南部地區(qū)，由于腦卒中相關(guān)死亡率居高不下，素有“卒中帶”之稱，該地區(qū)HIV感染并發(fā)缺血性腦卒中發(fā)病率為226/10萬，其中77%(24/31)的腦卒中是由大動脈粥樣硬化(n=13)或小血管病變(n=11)引起[5]。與此同時，在意大利的一項(xiàng)調(diào)查HIV感染陽性人群的心血管事件發(fā)生率的研究中發(fā)現(xiàn)，在過去12年中，共記錄了134例心血管事件，其中有51例(38.1%)并發(fā)了腦卒中。與普通人群相比，HIV感染陽性患者發(fā)生心腦血管疾病的風(fēng)險增加了兩倍[6]。在非洲，撒哈拉以南非洲(Sub-SaharanAfrica，SSA)地區(qū)是全球獲得性免疫缺陷綜合征流行的重災(zāi)區(qū)，疾病負(fù)擔(dān)也是世界上最高的，HIV感染是該地區(qū)腦卒中發(fā)病率和死亡率持續(xù)增高的主要原因之一;其中HIV感染并發(fā)腦卒中患者的年齡小于45歲者所占比例為67%(84/125)，與西方國家患者相比，SSA地區(qū)呈現(xiàn)了HIV感染患者發(fā)生腦卒中年齡更小的特點(diǎn)[7-8]。我國HIV感染并發(fā)腦卒中的分布與獲得性免疫缺陷綜合征疫情現(xiàn)狀有關(guān)，獲得性免疫缺陷綜合征疫情嚴(yán)重的地區(qū)并發(fā)腦血管疾病的可能性就越大。不同省份的疫情差異較大，疫情報告指出云南、廣西、河南、四川、新疆、廣東等6個省/自治區(qū)獲得性免疫缺陷綜合征疫情較國內(nèi)其他地區(qū)嚴(yán)重，病例報告人數(shù)占全國報告總數(shù)的75.8%[9]。

　　1.1.2年齡、性別與種族分布HIV感染可以增加發(fā)生腦卒中的風(fēng)險，并且主要以青年HIV感染人群為主[2]。通過波士頓衛(wèi)生保健系統(tǒng)的一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，HIV感染者的缺血性腦卒中發(fā)生率為527/10萬，而非HIV感染者的發(fā)生率為375/10萬，在控制人口統(tǒng)計學(xué)和腦卒中風(fēng)險因素后，HIV感染婦女和年輕人發(fā)生腦卒中風(fēng)險增加最為明顯[10]。2016年THAKUR等[8]對不同種族HIV感染并發(fā)腦卒中發(fā)病率進(jìn)行比較，在HIV感染和卒中事件中(n=125)，84%(105/125)是非洲裔美國人，僅約1%(1/125)是高加索人，還有15%(19/125)是其他種族，通過對調(diào)查結(jié)果的分析后指出，隊(duì)列中無任何種族群體與足夠的樣本大小在同一地點(diǎn)進(jìn)行更深入的研究比較，因此并不能以此代表該地區(qū)HIV感染并發(fā)腦卒中的發(fā)病率，但與美國其他城市的其他種族群體相比較，非洲裔美國人HIV感染并發(fā)腦卒中的情況顯然更為嚴(yán)重。而針對HIV感染并發(fā)腦卒中性別與種族差異更進(jìn)一步的研究顯示，HIV感染者/獲得性免疫缺陷綜合征患者首次腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)的年發(fā)生率為1.69/1000。其中西班牙裔/其他種族/民族的年發(fā)生率為0.77/1000，白種人為1.56/1000，而在女性(2.88/1000)和非西班牙裔黑人(2.51/1000)中的年發(fā)生率最高;同時，腦卒中/TIA表現(xiàn)在性別之間的差異也得到證實(shí)，女性的年齡越小，發(fā)生腦卒中/TIA的風(fēng)險就越高;而與之相反的是，男性的年齡越大，發(fā)生腦卒中/TIA風(fēng)險的增長幅度也就越大[11]。目前，我國尚缺少針對HIV感染并發(fā)腦卒中與性別、年齡與種族分布特點(diǎn)相關(guān)性的研究，而有少部分的報道也只局限在某個地區(qū)的小樣本隊(duì)列研究和病例對照研究得出，因此，在此方面的研究有待進(jìn)一步的探討。

　　1.2HIV感染并發(fā)腦卒中的患病率

　　HIV感染者的尸檢報告顯示，一些無腦血管病臨床表現(xiàn)的HIV感染者缺血性腦卒中患病率為4%~29%，并且發(fā)現(xiàn)在所有風(fēng)險組中具有相似特征的HIV相關(guān)性血管病變[12]。盡管與普通腦卒中患者相比，缺血性腦血管事件在HIV感染者中更常見，然而HIV感染者在不同隊(duì)列中腦卒中發(fā)生率并未超過5%(216/100000)，在某種程度上支持了尸檢病理結(jié)果發(fā)現(xiàn)的一些病變的亞臨床特征[13]。在HAART實(shí)施前，一項(xiàng)基于獲得性免疫缺陷綜合征相關(guān)腦卒中風(fēng)險人群篩檢數(shù)量化的研究顯示，HIV感染的年輕成年人缺血性腦卒中和腦內(nèi)出血(ICH)的年發(fā)生率為0.2%(2/12)，這只是基于少數(shù)事件(n=12)的發(fā)生率。在排除其他潛在危險因素后，獲得性免疫缺陷綜合征患者的腦卒中風(fēng)險繼續(xù)增加，從而表明，獲得性免疫缺陷綜合征與缺血性腦卒中和ICH均有很強(qiáng)的相關(guān)性[14]。

　　2HIV感染并發(fā)腦卒中發(fā)病機(jī)制和病理改變

　　近年研究表明，HIV感染者與心腦血管疾病的發(fā)生有明確的關(guān)系[15]。HIV感染并發(fā)腦卒中的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病理改變呈現(xiàn)多樣化的特點(diǎn)，除了衰老、高吸煙率、血脂異常、胰島素抵抗(insulinresistance，IR)和脂肪分布異常(脂肪萎縮和脂肪肥厚)等傳統(tǒng)風(fēng)險因素外，還包括HIV感染本身在腦卒中發(fā)病機(jī)制中的直接作用，通過機(jī)會性感染的間接作用，炎癥以及HAART的不良反應(yīng)[16-18]。

　　2.1HIV相關(guān)性血管病變

　　HIV相關(guān)性血管病變主要涉及相關(guān)的幾種血管變化，包括加速型動脈粥樣硬化和非動脈粥樣硬化性血管病變以及HIV相關(guān)的血管炎和腦小血管病變[19]。

　　2.1.1HIV感染引起動脈粥樣硬化在血管水平上，內(nèi)皮功能障礙被認(rèn)為是動脈粥樣硬化發(fā)展的第一步，也是動脈粥樣硬化過程中的主要動力，血管性血友病因子(vonWillebrandfactor，VWF)作為內(nèi)皮功能障礙的標(biāo)志，在HIV感染中升高，內(nèi)皮-白細(xì)胞相互作用和血小板是潛在的增加心血管疾病的因素，并且最終導(dǎo)致臨床事件[20-21]。在細(xì)胞水平上，HIV/獲得性免疫缺陷綜合征通過不同的機(jī)制影響巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和血小板的相關(guān)功能，從而造成這些細(xì)胞的損傷，進(jìn)而在動脈粥樣硬化的發(fā)展過程中起到一定的促進(jìn)作用[22]。此外，HIV感染和HAART可以引起糖類及脂質(zhì)的代謝失衡，還可以促使血壓升高，從而影響動脈粥樣硬化的發(fā)展進(jìn)程[23]。

　　2.1.2共同感染引起血管病變丙型肝炎與HIV的共同感染，使得慢性病毒性疾病成為代謝紊亂的主要潛在因素，同時誘導(dǎo)治療后的HIV感染者的血栓形成。盡管關(guān)于HAART研究表明，通過促進(jìn)血脂異常，IR和脂肪重新分布而增加了心血管事件的風(fēng)險，但合并感染的影響是復(fù)雜的，可以不同程度地加劇IR，同時降低血脂。共同感染還可以促進(jìn)以血管內(nèi)皮功能障礙和血小板活化為特征的血栓前狀態(tài)，這可能是發(fā)生HIV相關(guān)性血管病變的重要因素[24-25]。

　　2.2機(jī)會性感染

　　有些機(jī)會性感染被認(rèn)為是腦卒中的原因。HIV感染者在未經(jīng)HAART的情況下，有可能會被幾種已知的導(dǎo)致腦卒中的機(jī)會性感染而發(fā)病，尤其是水痘帶狀皰疹病毒(VZV)和梅毒的感染，這些病毒可以直接侵入血管，從而引起腦卒中[29]。

　　2.2.1VZV感染通過研究VZV感染動脈的病理學(xué)發(fā)現(xiàn)，動脈外膜是感染的起始位點(diǎn)，即從神經(jīng)節(jié)再激活后，VZV沿軸向傳播到動脈外膜，之后病毒通過血管向內(nèi)腔蔓延。此外，通過研究組織學(xué)和免疫組織化學(xué)檢測正常血管與VZV感染血管發(fā)現(xiàn)，與正常血管相比，感染VZV的動脈內(nèi)膜增厚，內(nèi)彈性層破壞，內(nèi)側(cè)平滑肌細(xì)胞減少或消失，這可能導(dǎo)致血管壁減弱和閉塞[30]。VZV血管病變相關(guān)的腦卒中可能是動脈口徑和收縮力的變化引起，部分原因是平滑肌細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞在增厚的新內(nèi)膜和遞質(zhì)破壞中的異常積累[31]。

　　2.2.2梅毒與其他病菌感染隨著HIV感染者免疫功能低下，在慢性感染和潛伏性的三級神經(jīng)梅毒與HIV共存的狀態(tài)下，發(fā)生腦卒中的可能性隨著合并HIV病毒感染而增加，特別是靜脈吸毒者和男男性接觸者等高危人群[32]。有一項(xiàng)縱向調(diào)查研究顯示，巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus，CMV)感染，HIV隱球菌性腦膜炎以及馬爾尼菲青霉菌感染也可能是HIV感染者腦卒中風(fēng)險增加的原因，但這些發(fā)現(xiàn)只是初步的，應(yīng)該通過更多的研究來證實(shí)HIV感染者腦卒中與機(jī)會性感染之間的關(guān)系[33]。

　　3中醫(yī)認(rèn)識及防治

　　3.1中醫(yī)認(rèn)識

　　獲得性免疫缺陷綜合征相關(guān)腦卒中屬于中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”范疇，主要是以突然昏撲，不省人事，伴半身不遂，肢體麻木，口舌歪斜為主癥的病癥。中風(fēng)，中醫(yī)病名，首見于《內(nèi)經(jīng)》，有內(nèi)、外風(fēng)之別，并非單指以“猝然昏仆、不省人事”為主癥的腦血管疾病，亦指感受外邪(風(fēng)邪)而起病的疾病。在漢代張仲景《金匱要略•中風(fēng)歷節(jié)病脈證并治》中可見中風(fēng)之病癥，謂：“夫風(fēng)之為病，半身不遂，或但臂不遂者，此為痹，脈微而數(shù)，中風(fēng)使然”。并認(rèn)為中風(fēng)之病乃脈絡(luò)空虛，風(fēng)邪乘虛而入[38]。中風(fēng)的中醫(yī)病因病機(jī)認(rèn)為主要是由于人體正氣不足，五臟虛損，飲食不節(jié)等原因?qū)е?ldquo;痰瘀故邪”生成并致臟腑功能失調(diào)，血脈病損;若痰瘀故邪、脈絕血溢，損傷腦絡(luò)，絡(luò)損神傷則形成卒中[39]。

　　3.2HIV感染并發(fā)腦卒中的治療及預(yù)防

　　制定一項(xiàng)具有指導(dǎo)意義的一級預(yù)防策略對HIV感染并發(fā)腦卒中患者至關(guān)重要。在這方面，多種不同的防治策略可能有助于預(yù)防HIV感染腦卒中的發(fā)生。

　　3.2.1西醫(yī)方面目前，普遍認(rèn)為對傳統(tǒng)危險因素(包括高血壓和糖尿病)的生活方式的改變和相關(guān)治療是最重要的初始策略[40]。在抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的策略研究中，以CD4+計數(shù)作為連續(xù)抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的指標(biāo)，當(dāng)CD4+計數(shù)低于350/μl的患者接受抗反轉(zhuǎn)錄病毒療法，可降低獲得性免疫缺陷綜合征患者相關(guān)不良反應(yīng)事件和心血管疾病事件[41]。但是，即便接受了抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療，HIV感染并發(fā)腦卒中的發(fā)病率依然呈上升趨勢，所以仍然需要聯(lián)合其他防治策略。而其他腦卒中的治療策略包括采用降壓治療，控制血糖，加強(qiáng)顱內(nèi)壓和腦水腫的管理以及包括內(nèi)科的對癥支持治療和腦卒中后期的康復(fù)訓(xùn)練等治療方案。而出血性腦卒中的處理原則采用臥床休息，止血治療等，必要時可進(jìn)行手術(shù)治療[42]。一項(xiàng)使用靜脈溶栓治療HIV感染并發(fā)急性缺血性腦卒中患者的對比研究提示，與HIV感染陰性的腦卒中患者相比，接受靜脈溶栓治療的HIV感染患者死亡風(fēng)險與HIV感染陰性組相似，由此可見，靜脈溶栓治療可能適用于缺血性腦卒中的獲得性免疫缺陷綜合征患者[43]。但靜脈溶栓治療是否會增加出血性腦卒中的風(fēng)險尚缺乏足夠的證據(jù)支持。有研究已經(jīng)證明，他汀類藥物可降低非HIV感染者缺血性腦卒中的發(fā)生率，其主要作用機(jī)制是降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，每降低1.0mmol/L的LDL-C，可將這些主要血管事件的年發(fā)生率降低到80%以下，據(jù)此推斷，他汀類藥物治療可能是HIV感染者心血管疾病的一項(xiàng)潛在有效的一級預(yù)防策略，因?yàn)檫@類藥物可降低血脂水平，同時可減少免疫激活和炎癥[44]。然而，一些研究顯示，大部分他汀類藥物與一些抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物可相互影響。因此，在進(jìn)行抗反轉(zhuǎn)錄病毒療法的同時也接受他汀類藥物的治療需要充分解決安全性和耐受性的問題[45]。

　　3.2.2中醫(yī)方面中醫(yī)在治療獲得性免疫缺陷綜合征及其并發(fā)癥方面講究整體觀念和辨證論治，治療理念和方法均區(qū)別于西醫(yī)體系，盡管目前中醫(yī)藥治療獲得性免疫缺陷綜合征的確切療效仍未得到公認(rèn)，但不可否認(rèn)的是，中醫(yī)藥在治療獲得性免疫缺陷綜合征并發(fā)癥尤其是腦卒中后遺癥方面具有一定的優(yōu)勢，主要體現(xiàn)在減輕患者臨床癥狀，改善患者生存質(zhì)量，延長患者預(yù)期壽命等方面。國醫(yī)大師周仲英認(rèn)為治療中風(fēng)疾病，要把握中風(fēng)的病機(jī)，用藥方面提倡經(jīng)方的靈活變通，如用抵當(dāng)湯加減治療中風(fēng)后大便秘結(jié)、補(bǔ)陽還五湯加減治療中風(fēng)后肢體軟癱、牽正散加減治療中風(fēng)后口角歪斜，均取得較好的療效，減輕了患者的臨床癥狀[46]。此外，中風(fēng)的針灸治療臨床療效已得到肯定，其是世界衛(wèi)生組織(WHO)向全球推薦采用針灸療法的43個病種之一[47]。于學(xué)平等[48]根據(jù)肌張力不同進(jìn)行分期治療，將中風(fēng)偏癱分為弛緩期與痙攣期，采用不同的針刺治療方案，提高了中風(fēng)偏癱的臨床療效。針?biāo)幗Y(jié)合是治療中風(fēng)行之有效的方法，并在中醫(yī)臨床上得以廣泛運(yùn)用。唐衛(wèi)華等[49]通過對急性缺血性中風(fēng)的觀察研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用針?biāo)?ldquo;病證結(jié)合”的方式治療急性缺血性中風(fēng)，能顯著降低患者神經(jīng)功能缺損的程度，提高中風(fēng)患者生活自理能力。隨著對中醫(yī)藥治療中風(fēng)相關(guān)作用機(jī)制的深入研究，將會制定出一套規(guī)范、療效確切、臨床實(shí)踐性強(qiáng)的治療中風(fēng)疾病的方案，以期提高和改善HIV感染并發(fā)腦卒中患者的生活質(zhì)量。

　　4小結(jié)

　　獲得性免疫缺陷綜合征自發(fā)現(xiàn)以來一直是人們關(guān)注的焦點(diǎn)所在，腦卒中是HIV感染的并發(fā)癥之一，獲得性免疫缺陷綜合征本身是危害性極大的傳染病，并發(fā)的腦卒中還兼具有嚴(yán)重后遺癥，病死率、病殘率高的特點(diǎn)。因此，獲得性免疫缺陷綜合征被國際醫(yī)療組織認(rèn)定為威脅人類生命健康的重大疾病，做好獲得性免疫缺陷綜合征相關(guān)并發(fā)癥的工作也成為醫(yī)學(xué)界的首要任務(wù)。目前，HIV感染并發(fā)腦卒中的病因機(jī)制還在進(jìn)一步研究中，尚缺乏明確的HIV感染并發(fā)腦卒中的臨床治療指南，為預(yù)防及治療帶來諸多不便和挑戰(zhàn)。獲得性免疫缺陷綜合征患者HAART服藥依從性差，藥物不良反應(yīng)較大等問題依然未得到很好的解決，而中醫(yī)學(xué)通過辨證論治，運(yùn)用針灸、中藥等綜合治療手段，可有效改善獲得性免疫缺陷綜合征并發(fā)腦卒中患者的癥狀，提高患者生活質(zhì)量，值得臨床推廣運(yùn)用。

　　作者：高海濱 李子木 唐蓓蓓 阮慶婷 羅龍江 吳茜茜 姜楓

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