免疫衰老及其相關(guān)機制

　　19 世紀(jì)起，有關(guān)人類平均壽命線性延伸的研究開始盛行，伴隨人類平均壽命的顯著增加，關(guān)于人類衰老的研究逐漸成為獨立的研究領(lǐng)域。衰老是因時間推移和與環(huán)境相互作用而引起的分子、細(xì)胞和機體結(jié)構(gòu)與功能的隨機改變[1-2]。衰老反映了人體一生中與環(huán)境之間的相互作用的結(jié)果，而且沒有兩個個體與環(huán)境的相互作用是相同的。20 世紀(jì) 50 年代，Walford 進行了開創(chuàng)性生物老年學(xué)的研究，并于 1969 年在其撰寫的《衰老的免疫學(xué)理論》中曾指出，免疫功能的下降可能引起正常的衰老，并首次提出了“免疫衰老( immunosenescence) ”這 一 概 念[3-4]。免疫衰老的研究也起源于此。

　　機體的免疫系統(tǒng)由固有免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)組成。固有免疫是人體免疫系統(tǒng)的第一道防線，可提供快速、大范圍、非特異性的保護，主要由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞組成。適應(yīng)性免疫系統(tǒng)功能由 T 淋巴細(xì)胞和 B 淋巴細(xì)胞完成，包含細(xì)胞免疫和體液免疫，其特點是具有特異性、免疫記憶、多細(xì)胞參與以及個體特征[5-7]。免疫衰老進程中，機體的固有免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)均會受到影響。本文將對免疫衰老的分子假說以及有關(guān)固有免疫和適應(yīng)性免疫在免疫衰老中的研究進行綜述。

　　1 免疫衰老學(xué)說

　　免疫衰老最重要的特征是由于反復(fù)臨床和亞臨床感染引起的刺激和通過連續(xù)暴露于抗原( 吸入性過敏原、食物等) 而導(dǎo)致的記憶和效應(yīng)細(xì)胞在“免疫空間” 的積累[8]。由免疫衰老引發(fā)的慢性炎癥、惡性腫瘤或其他進行性免疫缺陷病嚴(yán)重影響人類壽命的長短。事實上，頻頻發(fā)生于老年群體中的病毒性感染和寄生蟲疾病正與此相關(guān)。氧化應(yīng)激-炎癥-衰老學(xué)說在分子層面對免疫衰老進行了深入探討，在這一過程中，細(xì)胞凋亡起著核心作用[9-10]。細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答上調(diào)以及親炎癥淋巴因子的分泌是衰老或長壽的主要決定因素。Dela Fuente 等對免疫衰老學(xué)說在分子層面的補充和深入探討，提出了著名的氧化應(yīng)激-炎癥- 衰老學(xué)說，指出由于細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)脆弱性，免疫細(xì)胞比其他的細(xì)胞更容易受到氧化應(yīng)激損傷，從而引發(fā)炎癥[7，9，11]。另有學(xué)者指出，免疫衰老與基因組不穩(wěn)定、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)丟失及線粒體功能紊亂、活性氧( reactive oxygen species，ROS) 有直接的關(guān)系，即 DNA 損傷和端粒損耗通過抑癌基因 p53 和過氧化物酶體增殖活化受體( peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs) - γ 輔助活化因子-1α( PGC-1α) 調(diào)節(jié)線粒體的生物合成，導(dǎo)致 ROS 增加，蛋白質(zhì)、脂質(zhì)氧化和 DNA 損傷加重的惡性循環(huán)[12，13]。

　　2 固有免疫在免疫衰老中的研究進展

　　固有免疫系統(tǒng)的功能在免疫衰老中至關(guān)重要，相當(dāng)多的研究表明，固有免疫系統(tǒng)功能的改變從皮膚上皮層、胃腸道和呼吸道黏膜的屏障作用的降低開始，局部免疫球蛋白的比值也隨之降低。皮膚作為人體固有免疫的第一道防線，其衰老的主要特征是: 由于毛發(fā)的數(shù)量和覆蓋率的減少，防護功能“屏障”的結(jié)構(gòu)被破壞，隨著皮脂腺數(shù)量的減少，皮膚的彈性降低，嚴(yán)重?fù)p害了皮膚的免疫防御能力。此外，一些生理現(xiàn)象如胸腺體積的減小，似乎也證實了免疫系統(tǒng)在衰老過程中起著關(guān)鍵性作用的假說，也解釋了自身免疫性疾病、惡性腫瘤或感染性疾病的發(fā)病原因，老年感染性疾病的高發(fā)率也可能是繼發(fā)于吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的改變。

　　2. 1 免疫衰老過程中巨噬細(xì)胞的變化 巨噬細(xì)胞是一種位于組織內(nèi)的白血球細(xì)胞，源自單核細(xì)胞，而單核細(xì)胞來源于骨髓中的前體細(xì)胞。巨噬細(xì)胞發(fā)揮免疫機制的原理主要包括兩方面: 其一，巨噬細(xì)胞能吞噬和殺滅胞內(nèi)寄生蟲、細(xì)菌、腫瘤細(xì)胞以及自身衰老和死亡的細(xì)胞，從而發(fā)揮機體的免疫防御、免疫自穩(wěn)、免疫監(jiān)視功能; 其二，巨噬細(xì)胞還能夠產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子 α( tumor necrosis factor-α，TNF-α) 、白細(xì)胞介素-1( interleukin-1，IL-1) 、IL-6、IL-8 等，這些細(xì)胞因子可以處理并向 T 細(xì)胞傳遞抗原[14-16]。由于 T 細(xì)胞通常不能識別天然蛋白抗原的決定簇，巨噬細(xì)胞通過內(nèi)吞作用攝取抗原，被吞噬的抗原細(xì)胞通過代謝被修飾成能與主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類分子( major histocompatibility complex class Ⅱ，MHC-Ⅱ) 結(jié)合的、具有強免疫原性的肽段，該類肽段被呈遞給輔助性 T 細(xì)胞( helper T cell，TH ) ，T 細(xì) 胞 抗 原 受 體 ( T cell receptor，TCR) 特異性地識別多肽-MHC-Ⅱ類分子的復(fù)合物，在此過程中，TH 細(xì)胞表面的分化簇 3( cluster of differentiation 3，CD3) 參與刺激信號的傳遞并介導(dǎo) T 細(xì)胞產(chǎn)生淋巴因子及發(fā)揮效應(yīng)功能[13，17-18]。

　　衰老過程中，前體細(xì)胞的數(shù)量大幅度減少，而單核細(xì)胞的數(shù)量似乎沒有改變[19]。老年人群中由于端?？s短導(dǎo)致粒細(xì)胞集落刺激因子 ( granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF) 和細(xì)胞因子如 TNF-α 和 IL-6 的產(chǎn)生受到抑制。老齡動物試驗發(fā)現(xiàn)，由于 γ-干擾素 ( interferon-γ，IFN-γ) 的作用，機體產(chǎn)生的超氧陰離子的數(shù)量減少[20]。巨噬細(xì)胞吞噬功能的下降趨勢在一些特別因素如補體片段 C5a類的刺激物存在時有所減緩。該類刺激因子由腸上皮細(xì)胞、肝細(xì)胞和脾細(xì)胞產(chǎn)生的 20 多種成分復(fù)雜的系統(tǒng)組成，在這些刺激因子的促進炎癥、溶菌、溶細(xì)胞的作用下，淋巴細(xì)胞源性趨化因子( lymphocyte-derived chemotactic factor，LDCF) 的產(chǎn)生減少。在這種情況下，抑制機制似乎與衰老過程中大量產(chǎn)生的前列腺素有關(guān)，并發(fā)揮抑制作用。而 LDCF 產(chǎn)量的減少可能與參與細(xì)胞因子合成的淋巴細(xì)胞比例降低有關(guān)[21-22]。

　　2. 2 免疫衰老過程中中性粒細(xì)胞的變化 中性粒細(xì)胞可產(chǎn)生過氧化氫、氯化物以及過氧化物酶組成髓過氧化物酶( myeloperoxidase，MPO) 殺菌系統(tǒng)，同時借助于補體片段或抗體的協(xié)同作用，對病原體具有強大的吞噬和殺傷作用。

　　雖然在老年群體中，中性粒細(xì)胞的數(shù)量并未減少，但是 CD16Fcγ 受體的表達減少，隨之而來的后果是，由 Fc 受體產(chǎn)生的超氧化物的吞噬作用受到影響。這表明，F(xiàn)c 受體應(yīng)激效應(yīng)的下降嚴(yán)重影響了老年人中性粒細(xì)胞的免疫功能[23]。臨床試驗結(jié)果進一步表明，老年病人免疫衰老的重要特征是中性粒細(xì)胞對金黃色葡萄球菌的反應(yīng)減少，并因此增加了肺部感染的易感性。同時，在老齡小鼠試驗中，中性粒細(xì)胞向肺部遷移的數(shù)量減少，增加了肺部感染和復(fù)發(fā)的風(fēng)險。此外，最近的研究證實了病原體介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng) ( neutrophil extracellular traps，NETs) 被破壞，是老年人肺部感染發(fā)病率增加的原因[18]。

　　2. 3 免疫衰老過程中自然殺傷( NK) 細(xì)胞的變化 NK 細(xì)胞確切來源尚不十分明確。一般認(rèn)為，NK 細(xì)胞來源于淋巴造血干細(xì)胞，與機體的抗腫瘤、抗病毒感染和免疫調(diào)節(jié)有密切聯(lián)系。甚至在一些特殊情況下還可參與超敏反應(yīng)和自身免疫性疾病的發(fā)生，能夠非特異性識別靶細(xì)胞、殺傷穿孔素、NK 細(xì)胞毒因子和 TNF 等介質(zhì)。NK 細(xì)胞免疫功能的主要機理是抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用 ( antibody-dependent cellmediated cytotoxicity，ADCC) ，即 NK 細(xì)胞低親和力的 CD16 分子與靶細(xì)胞 IgG 抗體復(fù)合物結(jié)合后，活化蛋白酪氨酸激酶( protein tyrosine kinase，PTK) ，使磷酯酶 C-γ( phospholipase C-γ，PLC-γ) 的酪氨酸磷酸化后裂解為 1，4，5-三磷酸肌醇( inositol 1，4，5-triphosphate， IP3) 和二酰甘油，IP3 增加細(xì)胞內(nèi)游離鈣的濃度，進而釋放細(xì)胞毒性物質(zhì)，如穿孔素和顆粒酶[16，19]。

　　老年人免疫增殖性疾病的高發(fā)生率表明，在該年齡段，免疫監(jiān)視的重要機制如 NK 細(xì)胞的活性缺陷是重要原因。1986 年，通過對緩慢目標(biāo)———肝細(xì)胞癌細(xì)胞系的 NK 細(xì)胞功能評價試驗表明，在老年群體中， NK 細(xì)胞自發(fā)性細(xì)胞毒性能力顯著下降。最近的研究指出，高 NK 細(xì)胞毒性與長壽和健康相關(guān)，而低 NK 細(xì)胞功能與發(fā)病率和死亡率的增加有關(guān)，同時也有證據(jù)表明，NK 細(xì)胞毒性降低與感染、動脈粥樣硬化和神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生有關(guān)。此外，NK 細(xì)胞裂解可導(dǎo)致穿孔素和顆粒酶的釋放，進而激活半胱氨酸天冬氨酸酶并誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。

　　NK 細(xì)胞隨著 CD56 細(xì)胞的減少而重新分布，取決于在其表面 CD56 抗原的高密度，反之，NK 細(xì)胞數(shù)量隨著 CD56-CD16 NK 細(xì)胞的增加而增加。與年輕病人相比，老年病人的 IFN 分泌量減少正是由于此原因。此外，在衰老過程中，受體表達激活減少，特別是與受體 NKP30 和 NKP46( 66) 有關(guān)的受體[18]。這很容易聯(lián)想到通過改變 NK 細(xì)胞群的功能來改變衰老過程。實際上，NK 細(xì)胞既可通過消除細(xì)胞因子和趨化因子，又可通過消除腫瘤或病毒感染的細(xì)胞而在固有免疫和適應(yīng)性免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。

　　3 適應(yīng)性免疫在免疫衰老中的研究進展

　　適應(yīng)性免疫應(yīng)答的過程為: 體內(nèi)抗原特異性細(xì)胞 T /B 細(xì)胞在接受抗原刺激后，活化、增殖、分化為效應(yīng)細(xì)胞，產(chǎn)生相應(yīng)的生物效應(yīng)過程，從而起到殺菌免疫作用。免疫應(yīng)答的重要特征是識別“自身”和“非己”，有效排除抗原性異物。適應(yīng)性免疫應(yīng)答一般過程可分為 3 個階段: 識別活化階段、增殖分化階段、效應(yīng)階段。這一過程中起關(guān)鍵作用的是具有特異性識別功能的淋巴 T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞。適應(yīng)性免疫主要發(fā)生在淋巴結(jié)、脾臟等外周免疫器官，抗原經(jīng)血流或淋巴循環(huán)進入淋巴結(jié)后，被脾臟邊緣區(qū)域的巨噬細(xì)胞、淋巴結(jié)中的樹突細(xì)胞、并指狀細(xì)胞等捕獲，經(jīng)過加工處理后在抗原提呈細(xì)胞( antigen presenting cell，APC) 表面表達產(chǎn)生抗原肽-MHC-Ⅰ類/Ⅱ類分子復(fù)合體，供相應(yīng) T /B 淋巴細(xì)胞識別結(jié)合，產(chǎn)生體液和( 或) 細(xì)胞免疫應(yīng)答[12]。

　　3. 1 免疫衰老過程中淋巴 T 細(xì)胞的變化 T 細(xì)胞產(chǎn)生于 胸 腺，可根據(jù)與其相結(jié)合的受體分為 CD4+ 和 CD8+ 兩種形態(tài)，這兩種細(xì)胞亞型比例在衰老過程中呈現(xiàn)一定的變化趨勢: CD8+ 細(xì)胞數(shù)量在衰老過程中呈增加趨勢。CD4+ 和 CD8+ T 細(xì)胞表達產(chǎn)生的 CD45 RA 和 CD45 RO 是相互排斥的，第一個表型可以識別原始 T 細(xì)胞，而第二個表型可以激活 T 細(xì)胞。原始淋巴細(xì)胞的減少可能是胸腺退化和慢性抗原刺激的結(jié)果，這一結(jié)果也揭示了老年人抵抗新感染的能力下降的原因[24]。此外，在衰老過程中，原始 T 細(xì)胞顯示多種變化特征: 端?？s短、IL-2 產(chǎn)生減少以及分化為效應(yīng)細(xì)胞的能力減弱。約 30%的老年人中，隨著效應(yīng)物“記憶” 細(xì)胞的擴展和進行疫苗接種，T 細(xì) 胞 CD8+ 、CD45 RO+ 、CD25+ 克隆擴增，原始 T 細(xì)胞數(shù)量和功能的喪失得到 補 償，能 夠 產(chǎn) 生 IL-2，并 具 有 保 護 性 體 液 免 疫能力。

　　CD28 細(xì)胞可產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，具有抗凋亡作用，其起源尚未完全闡明，但有假說認(rèn)為它們是由于端?？s短 和 增 殖 能 力 降 低 而 經(jīng) 歷 復(fù) 制 衰 老 的 細(xì) 胞。 CD4+ /CD8+ 比值、記憶效應(yīng)細(xì)胞數(shù)目增加和血清巨細(xì)胞病毒( cytomegalovirus，CMV) 的陽性率是鑒定老年病人的免疫風(fēng)險表型 ( immunological risk phenotypes， IRP) 的重要指標(biāo)。同時在老年病人中已顯示，IL-1、 IL-4、IL-6 和 IFN-γ 的生成增加，這些細(xì)胞因子通過同種型開關(guān)和免疫球蛋白產(chǎn)生從而控制 B 細(xì)胞分化[24]。

　　T 細(xì)胞的進一步改變涉及到對氧化應(yīng)激的損害反應(yīng)，這導(dǎo)致誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的易感性和鈣流動力學(xué)增加。當(dāng)前的研究指出，衰老過程中，miR 181( microRNA 前體) 的減少，使得 T 細(xì)胞對抗原識別的能力減弱。調(diào)節(jié)型 T 細(xì)胞( Regulatory cells，Tregs) 是一種具有識別功能的轉(zhuǎn)錄因子，由于 CD25 and FOXP3 高度表達而產(chǎn)生的子型。老年病人體內(nèi) CD4+ 、FOXP3+ 、淋巴細(xì)胞的數(shù)量增加，這些細(xì)胞的累積在激活慢性感染防御機制中具有重要作用，同時改變 T17 /Treg 的比值，會引起機體對炎癥或自身免疫性疾病的炎癥反應(yīng)[25]。

　　3. 2 免疫衰老過程中 B 淋巴細(xì)胞的變化 機體的特異性體液免疫主要由 B 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)，B 淋巴細(xì)胞可識別胸腺依賴性抗原( thymus dependent antigen，TDAg) 和胸腺非依賴性抗原( thymus independent antigen， TI-Ag) ，其對抗原的應(yīng)答需要 Th 細(xì)胞的輔助而完成。 B 淋巴細(xì)胞對 TD 抗原的免疫應(yīng)答過程為: B 細(xì)胞抗原受體( B cell receptor，BCR) 和抗原結(jié)合后，產(chǎn)生的信號由 CD79a /CD79b 轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)，作為 B 細(xì)胞活化的第一信號，B 細(xì)胞通過 APC 加工處理提呈抗原，供 Th 細(xì)胞識別，活化后的 Th 細(xì)胞為 B 細(xì)胞活化提供第二信號，即 CD40L+ 、CD40L，由 Th 細(xì)胞和 B 細(xì)胞表面的共刺激分子相互作用而產(chǎn)生免疫應(yīng)答[21，23]。

　　事實上，在免疫衰老過程中，B 細(xì)胞的儲備受到年齡的影響，體液免疫因而受到定性或定量的改變。B 細(xì)胞功能降低被認(rèn)為是由于 T 細(xì)胞的缺乏而導(dǎo)致的，而另一方面，B 細(xì)胞的功能與 T 細(xì)胞是獨立的，典型的例子是多糖反應(yīng)，這對抗菌保護至關(guān)重要，而且似乎很少需要 T 細(xì)胞的輔助功能[26]。

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