精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和中醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展

　　摘 要：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用現(xiàn)代遺傳技術(shù)、分子影像技術(shù)、生物信息技術(shù)，結(jié)合患者臨床和個體信息，實行精準(zhǔn)的風(fēng)險預(yù)測和精準(zhǔn)的疾病分類、診斷及治療，制定具有個性化的疾病預(yù)防和治療方案，以實現(xiàn)療效精準(zhǔn)評估、預(yù)后的精準(zhǔn)判斷為目標(biāo)，現(xiàn)已成為當(dāng)代醫(yī)學(xué)發(fā)展的一個熱點方向。本文對精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的背景、內(nèi)涵、發(fā)展?fàn)顩r及其影響作了簡要介紹。中醫(yī)學(xué)的整體觀、以人為本、辨證論治等基本理念和診療模式，彰顯了同病異治、因人而異、因病程而異的個性化治療的追求，與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的要求高度契合。加強中醫(yī)藥的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究，是推動中醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展的重要動力。為此要努力挖掘和弘揚中醫(yī)藥自身固有的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)特色和優(yōu)勢;探索在當(dāng)代條件下傳承和發(fā)展中醫(yī)藥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和個性化治療的思路、技術(shù)和方法;豐富中醫(yī)藥精準(zhǔn)治療的實踐模式。在中醫(yī)藥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的研究中，需要以“精準(zhǔn)診斷”、 “精準(zhǔn)治療”兩大問題為切入點，堅持突出中醫(yī)藥個性化、動態(tài)化、整體性診療理念，推動中醫(yī)藥的創(chuàng)新發(fā)展。

　　關(guān)鍵詞：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué) 中醫(yī)藥 創(chuàng)新發(fā)展

　　當(dāng)代醫(yī)學(xué)發(fā)展面臨著新的歷史環(huán)境。一方面，人類健康面臨著新的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，對醫(yī)學(xué)發(fā)展提出了新的科學(xué)問題和新的需求。另一方面，科學(xué)技術(shù)發(fā)展日新月異，不斷為當(dāng)代醫(yī)學(xué)發(fā)展開拓新的前沿、提供新的機遇。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)就是在這樣的大背景下成為當(dāng)代醫(yī)學(xué)發(fā)展的一個備受關(guān)注的熱點方向。

　　目前，心腦血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、代謝障礙性疾病、腫瘤、免疫性疾病等非傳染性慢病是對人類健康威脅最為嚴(yán)重的疾病，這些疾病大多是多因素導(dǎo)致的復(fù)雜疾病。臨床醫(yī)療實踐和基礎(chǔ)研究表明，許多這類疾病都呈現(xiàn)高度異質(zhì)性的特點。針對這種狀況，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)以人類基因組研究的大數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，提出了“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”新的發(fā)展方向，旨在發(fā)展精準(zhǔn)診斷、精準(zhǔn)治療的新方法、新技術(shù)。這個新的研究方向，在全球和中國都呈現(xiàn)出蓬勃發(fā)展的態(tài)勢，為應(yīng)對當(dāng)代健康挑戰(zhàn)展現(xiàn)出新的希望。

　　1 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)——當(dāng)代醫(yī)學(xué)發(fā)展的一個新方向

　　1.1 從個性化治療之路到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

　　藥物治療是臨床醫(yī)療的重要手段。藥物在人體內(nèi)產(chǎn)生的療效和毒副作用與人體的遺傳背景(基因)及其在環(huán)境作用下的變化密切相關(guān)。然而，迄今為止我們對這種關(guān)系還了解甚少，往往對同一種疾病的患者不加區(qū)分地使用同一種藥物治療，于是產(chǎn)生了多種問題。據(jù)國外近年來的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，全球銷售排行榜排名前 30 位的“重磅炸彈”級藥物通常有效性也不過 40%-60%，絕大多數(shù)藥物對約 1/3 的使用者不能取得滿意療效，約 1/6 的使用者發(fā)生不同程度的不良反應(yīng)，總的安全有效率僅約 50%，藥物不良反應(yīng)成為人類第 5 大死亡原因。美國 FDA 統(tǒng)計了 9 類臨床療效不佳藥物的平均有效率：抗腫瘤藥 25%，抗阿爾茨海默癥藥物 30%，抗骨質(zhì)疏松藥物 48%，抗關(guān)節(jié)炎藥物 50%，治療偏頭痛藥物 52%，抗糖尿病藥物 57%，抗哮喘和心律失常藥物 60%，抗抑郁藥 62%。

　　針 對 這 種 情 況，美 國 國 立 健 康 研 究 院(US National Institutes of Health，NIH)主席弗朗西斯·柯林思(Francis Collins)于 2010 年 7 月在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表《個性化治療之路》，該文重點強調(diào)了個性化治療路徑的核心體系是基于敏感標(biāo)志物的藥物個性化?；诜肿臃中偷?ldquo;量體裁衣”式個性化藥物成為治療復(fù)雜性疾病的有效途徑。這是一種根據(jù)個體攜帶的遺傳信息制訂針對病人需要、為個體“量身定做”的個性化預(yù)防、診斷、治療方案的醫(yī)療模式，是藥物基因組學(xué)發(fā)展帶來的一場革命。

　　許多慢性復(fù)雜疾病是高度異質(zhì)性的疾病，單一化的傳統(tǒng)用藥方法難以有效根治。例如，肺癌靶向治療藥物易瑞沙(Iressa)，對 EGFR 基因突變型患者有效，而對 EGFR 基因野生型患者療效甚微;腸癌治療藥物愛必妥(Erbitux，通用名：西妥昔單抗)則呈現(xiàn)相反的情況，對 K-ras 基因野生型患者療效好，而對 K-ras 基因突變型患者療效較差，甚至?xí)又夭∏椤?009 年，美國臨床腫瘤學(xué)會(American Society of Clinical Oncology，ASCO)報告顯示，通過“先對患者進行 K-ras 基因篩查，再確定是否應(yīng)用 EGFR 單抗治療”的方法，僅 2008 年就使美國節(jié)約了 601 億美元，并把晚期患者的平均生存期延長了 11.5 個月。

　　遺傳因素、環(huán)境因素、遺傳 - 環(huán)境因素的相互作用，是造成藥物反應(yīng)(藥物效應(yīng)和毒性)個體和種族差異的主要原因?；诜肿臃中偷膫€性化給藥，可望有效解決單一靶標(biāo)單一尺度的傳統(tǒng)用藥方法無法根治異質(zhì)性很大的復(fù)雜慢性疾病的困難，指導(dǎo)合理選擇藥物以達到有效、經(jīng)濟和最小毒副作用的目的。這必將促進臨床藥理學(xué)的發(fā)展，指導(dǎo)新藥設(shè)計和機理研究，拓展疾病分子診斷學(xué)。

　　1.2 生物標(biāo)志物與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

　　生物標(biāo)志物(Biomarker)是指判斷藥物療效、評估疾病治療反應(yīng)及預(yù)后的分子標(biāo)志物，在預(yù)測疾病風(fēng)險(個體疾病敏感性預(yù)測)、早期診斷疾病、判斷藥物療效和評估患者預(yù)后等方面，均可發(fā)揮重要作用(圖 1)。目前，生物標(biāo)志物通常分為以下 3 類：①療效監(jiān)控標(biāo)記物——用于藥物靶向確證、指導(dǎo)臨床有效治療方案制定的標(biāo)志物;②預(yù)測療效標(biāo)志物—— 指導(dǎo)選擇敏感或排除不敏感病人的分子標(biāo)志物;③ 臨床反應(yīng)標(biāo)志物——反映臨床癥狀改善的生物標(biāo)志物(腫瘤組織大小和生物學(xué)功能變化)。腫瘤標(biāo)志物在治療中的應(yīng)用和美國 FDA 批準(zhǔn)上市的部分生物標(biāo)志物見表 1、表 2。

　　靶向藥物易瑞沙是個性化治療非小細(xì)胞肺癌的一個成功范例。20 世紀(jì) 60 年代基于疾病表型的藥物治療(細(xì)胞毒藥物)，其有效率低于 5%;2002 年發(fā)展為基于靶標(biāo)(EGFR)的藥物治療，采用靶向給藥方式后易瑞沙的有效率提升到 20-30%;2005-2012 年，進一步開展基于分子分型的個性化藥物治療，以 EGFR 突變作為敏感標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)亞洲人、不抽煙人群、女性是敏感優(yōu)勢人群(14%)。對于敏感人群，易瑞沙有效率達 70-80%，延長生命 30 個月(圖 2)。

　　2015 年 1 月，美國前總統(tǒng)奧巴馬提出了“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的倡議。美國“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”計劃的要點包括：構(gòu)建癌癥知識網(wǎng)絡(luò)、開展國家級人口隊列研究、致力于保護隱私、醫(yī)藥監(jiān)管現(xiàn)代化、更有效的公私合作?！睹绹鴩覄?chuàng)新戰(zhàn)略》(2015)提出 3 大創(chuàng)新要素和若干戰(zhàn)略舉措，在主打領(lǐng)域中也提出了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。實際上在此之前的 2011 年 11 月，美國國家研究理事會(The National Research Council，NRC)就發(fā)布了《邁向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)：構(gòu)建生物醫(yī)學(xué)研究知識網(wǎng)絡(luò)和新的疾病分類體系》(Toward Precision Medicine: Building a Knowledge Network for Biomedical Research and a New Taxonomy of Disease)的研究計劃，開展基于生物大數(shù)據(jù)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究。

　　1.3 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的技術(shù)基礎(chǔ)

　　絕大多數(shù)的人類疾病都是多基因相關(guān)的，涉及整個基因組的問題。正是由于這個原因，世界各國科學(xué)家攻克腫瘤的道路并不順暢，遭遇到瓶頸。因此，獲取整個人類基因組的信息，進行基因信息的挖掘研究，從而找出致病或疾病相關(guān)基因成為解決問題的重要手段，也成為推進精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要手段。

　　基因組學(xué)迅猛發(fā)展，從技術(shù)上帶來了實現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的契機。20 世紀(jì) 90 年代開始實施的人類基因組計劃，測定 1 個人基因組序列花費 30 億美元，歷時 10 年。而現(xiàn)在，隨著基因測序技術(shù)的飛速進步，千元基因組時代已經(jīng)來臨。2014 年，單臺測序儀 3 天即能完成 18 個人的全基因組測序，測定 1 個人基因組僅需 1 000 美元。隨著技術(shù)的進步，測序效率還將顯著提升，費用還將大幅下降。

　　醫(yī)學(xué)的歷史就是不斷走向精準(zhǔn)的歷史，而技術(shù)手段的進步則是醫(yī)學(xué)不斷走向精準(zhǔn)的推動力和可靠支撐。100 年前，醫(yī)學(xué)僅能依靠聽診器、三大常規(guī)檢查、手術(shù)刀、止血鉗等有限的手段;80 年前，通過 X 光可看到肺部和關(guān)節(jié)的改變;40 年前，CT 技術(shù)開始嶄露頭角;今天，核磁彩超、機器人、PET-CT、微創(chuàng)、手術(shù)導(dǎo)航、遠程醫(yī)療等新技術(shù)、新手段層出不窮，為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展提供了新的機遇和可能*。

　　1.4 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的內(nèi)涵和發(fā)展

　　精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)根據(jù)臨床的信息，應(yīng)用現(xiàn)代遺傳技術(shù)、分子影像技術(shù)、生物信息技術(shù)，結(jié)合患者的生活環(huán)境和生活方式，實行精準(zhǔn)的疾病分類和診斷治療，制定具有個性化的疾病預(yù)防和治療方案。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的內(nèi)涵可以概括為：風(fēng)險的精準(zhǔn)預(yù)測、疾病的精準(zhǔn)診斷和分類、藥物的精準(zhǔn)應(yīng)用、療效的精準(zhǔn)評估、預(yù)后的精準(zhǔn)判斷。

　　20 世紀(jì)末到 21 世紀(jì)初，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)興起，旨在完善、延伸科研鏈條，實現(xiàn)從基礎(chǔ)到臨床的融會貫通和雙向轉(zhuǎn)化，引起全世界關(guān)注。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)所關(guān)注的是醫(yī)學(xué)發(fā)展的模式和它的機制;而精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)則是醫(yī)學(xué)發(fā)展的目標(biāo)和醫(yī)學(xué)發(fā)展的要求。兩者并不矛盾，而是相輔相成、互相促進，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的機制和模式必將推動精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)目標(biāo)的實現(xiàn)。

　　精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展將改變現(xiàn)有的醫(yī)療模式，促進個體化的健康預(yù)警和個性化的疾病治療。它將帶來爆炸式增長的大數(shù)據(jù)存儲、臨床基因組解析儀等應(yīng)用終端、新的就業(yè)機會(如遺傳咨詢師)等，催生新的經(jīng)濟生長點。按照普惠健康的需求，13 億人口的基因組數(shù)據(jù)采集和分析、特殊人群的高危預(yù)警、各種疾病的檢測、治療等，在未來將產(chǎn)生以萬億計的經(jīng)濟產(chǎn)值。

　　利用生物大數(shù)據(jù)進行研究，成為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的重要一翼。2015 年 6 月 5 日，在美國國家科學(xué)技術(shù)委員會(National Science and Technology Council， NSTC)的支持下，美國健康和人類服務(wù)部、國防部、商務(wù)部、國土安全部等政府部門聯(lián)合啟動“預(yù)測下一次疾病大流行”項目，內(nèi)容包括：預(yù)測疾病出現(xiàn)、確定疾病出現(xiàn)的早期征象、確定疾病大流行的可能性、并預(yù)測疾病暴發(fā)帶來的影響、疾病進展減緩帶來的影響等。

　　1.5?個性化藥物是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)重要支柱

　　精確、準(zhǔn)時、共享、個體化，可以說是精準(zhǔn)醫(yī)療的 4 個要素。“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”需要“精準(zhǔn)診斷”-“精準(zhǔn)藥物”-“精準(zhǔn)治療方案”才能實現(xiàn)精準(zhǔn)的個體化治療目的。

　　精準(zhǔn)藥物是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要支柱。一方面，這要求藥物的精準(zhǔn)研發(fā)，從靶點驗證與治療適應(yīng)證關(guān)聯(lián)、新藥來源優(yōu)化確認(rèn)、臨床前與臨床試驗關(guān)聯(lián)、產(chǎn)品設(shè)計與產(chǎn)業(yè)化等全過程精準(zhǔn)監(jiān)管。在這個過程中精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)可發(fā)揮重要作用，在基因組學(xué)的指導(dǎo)下，有針對性地對具有特定基因表達的細(xì)胞進行藥物研發(fā)，可提高藥物的有效率。另一方面，它又要求藥物的精準(zhǔn)應(yīng)用，實現(xiàn)臨床精準(zhǔn)用藥，對特定患者、特定疾病進行正確的診斷，以正確的方式給予正確的藥物，達到個體化精準(zhǔn)治療的目的。這兩方面的要求，可以概括為 6 個“正確(6R)”：正確的靶點(Right Target)、正確的分子(Right Molecule)、正確的患者(Right Patients)、正確的組織暴露(Right Tissues)、正 確 的 藥 物 釋 放(Right DDS)、正 確 的 用 藥 策 略(Right Strategy)。

　　精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的興起，有力地推動了藥物研發(fā)模式的轉(zhuǎn)變。歷史上，藥物研發(fā)最初采用的是基于疾病表型的研發(fā)模式，后來逐漸發(fā)展到基于藥物作用靶標(biāo)的新藥研發(fā)模式，在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的引導(dǎo)和推動下，藥物研發(fā)的第三種模式——基于疾病分子分型的個性化藥物研發(fā)模式已經(jīng)出現(xiàn)并發(fā)展起來，將對新藥研發(fā)帶來深刻的影響。事實上，生物標(biāo)志物的研究和應(yīng)用強化了探索新的藥物和治療方法的針對性，已經(jīng)對全球新藥研究發(fā)揮了巨大的推動作用，表現(xiàn)在有助于更好地確定藥物靶標(biāo)、更好地闡明藥物作用機制、提高藥物篩選的成功率、縮短藥物研究從實驗到臨床應(yīng)用階段的時間，從而顯著提高研發(fā)效率。

　　雖然，“個性化藥物”概念出現(xiàn)的時間并不長，但其發(fā)展引人注目。截止 2014 年 2 月，上市的個性化藥物已達 38 個。美國 FDA 批準(zhǔn)藥物的標(biāo)簽中涉及藥物基因組學(xué)生物標(biāo)志物信息的條目共計 159 條，涉及藥物 138 個;至 2015 年 5 月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)帶有基因標(biāo)簽藥物在各疾病領(lǐng)域分布，以腫瘤領(lǐng)域數(shù)量最多(41 個)，其次是精神疾病(24 個)、感染性疾病(15 個)和心血管疾病(10 個)。向 FDA 申報注冊的藥物當(dāng)中已有 25% 帶有靶向敏感人群的特征;Tufts 藥物開發(fā)研究中心分析當(dāng)前的藥物研發(fā)管線發(fā)現(xiàn)，處于研發(fā)后期的(Ⅱ期臨床試驗之后)的個性化藥物數(shù)量達到 66 個，未來幾年平均每年將上市個性化藥物 5-6 個;從涉及的疾病領(lǐng)域來看，腫瘤完全主宰了個性化藥物的后期研發(fā)管線(約占 82%)，而在腫瘤領(lǐng)域，非小細(xì)胞肺癌是最熱門的適應(yīng)癥，乳腺癌和白血病緊隨其后。

　　近年來，個性化藥物研發(fā)呈不斷上升趨勢(圖 3)。2015 年美國 FDA 批準(zhǔn)的新藥中，28% 是個性化藥物;而在 FDA 批準(zhǔn)的腫瘤領(lǐng)域新藥中，35% 是個性化藥物。特別引人矚目的是，具有生物標(biāo)志物的藥物研發(fā)成功率(從 I 期臨床到批準(zhǔn)上市)為 25.9%，顯著高于一般藥物(8.4%)。

　　以“精確制導(dǎo)”為目標(biāo)的抗體偶聯(lián)藥物(ADCs)，是實現(xiàn)藥物精準(zhǔn)治療的一個研究方向?？贵w偶聯(lián)藥物這一概念最早于 1967 年提出。2013 年，羅氏全球首個 ADC 藥物——Kadcyla(T-DM1)在美國上市，已上市的 ADC 藥物還有 Adcetris;有 45 個藥物處于臨床開發(fā)，其中多數(shù)處于Ⅱ / Ⅲ期臨床階段，而臨床前管線正在迅速擴張。這一領(lǐng)域的研究現(xiàn)主要集中在血液系統(tǒng)腫瘤和實體瘤，并出現(xiàn)逐漸擴大到其他疾病領(lǐng)域的趨勢。預(yù)計未來 2-3 年內(nèi) ADC 藥物有望集中獲批，2016-2020 年將集中爆發(fā)。中國首個 ADC 抗癌新藥 RC48 進入臨床試驗，且臨床效果明顯，優(yōu)于國外臨床上正在使用的各種抗乳腺癌藥物。

　　1.6 中國的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研發(fā)計劃

　　2015 年國家重點研發(fā)計劃啟動 6 個試點專項， 2016 年分 5 批啟動國家重點研發(fā)計劃共 36 個，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究被列入第 4 批項目正式啟動，其關(guān)鍵問題如下：

　　1.6.1 中國精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的目標(biāo)

　　精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的目標(biāo)是要建立國際一流的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究平臺和保障體系，自主掌握核心關(guān)鍵技術(shù);研發(fā)一批國產(chǎn)的醫(yī)療藥物、醫(yī)療裝備和醫(yī)療器械;形成一批中國定制、國際認(rèn)可的疾病預(yù)防和臨床診療的指南標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范;帶動生物醫(yī)藥、醫(yī)療器械和健康服務(wù)產(chǎn)業(yè)，推動“健康中國”建設(shè)。

　　1.6.2?精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究項目關(guān)注的重大科學(xué)問題

　　精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究項目關(guān)注的重大科學(xué)問題包括： ①闡釋疾病的發(fā)生發(fā)展機理——揭示疾病本質(zhì);② 發(fā)現(xiàn)疾病的標(biāo)志物—實施早期診斷;③創(chuàng)制靶向治療藥物—治療更加精準(zhǔn)，特異性強，減少副作用。

　　1.6.3 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究項目的重點研究任務(wù)

　　精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究項目的重點研究任務(wù)主要包括：精準(zhǔn)的防控技術(shù)及防控模式研究、分子標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用、影像學(xué)和分子診斷、臨床的免疫治療、靶向治療、細(xì)胞治療等。隨著項目的實施，中國精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的研究和應(yīng)用將不斷結(jié)出豐碩成果。

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