腦腸軸與胃腸動(dòng)力之間相關(guān)性的研究進(jìn)展
摘要:腦腸軸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)與胃腸道功能相互作用的雙向調(diào)節(jié)軸,是聯(lián)絡(luò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的雙向作用通路,對(duì)胃腸動(dòng)力的調(diào)節(jié)十分重要。有研究表明,在某些胃腸功能性疾病的發(fā)生發(fā)展過程中,腦腸軸的異常變化都與其密切相關(guān),因此探索兩者之間的相關(guān)性,這對(duì)于臨床上胃腸道疾病的治療和預(yù)防都具有一定的指導(dǎo)意義。目前,中醫(yī)藥對(duì)相關(guān)胃腸功能性疾病的防治發(fā)揮著重要作用,其對(duì)腦腸肽的調(diào)節(jié)機(jī)制也逐漸被證實(shí),現(xiàn)就將有關(guān)腦腸軸理論與其對(duì)胃腸動(dòng)力的指導(dǎo)作用作一綜述。
關(guān)鍵詞:腦腸軸;腦腸肽;胃腸動(dòng)力
隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展和現(xiàn)代生活節(jié)奏的加快,胃腸動(dòng)力障礙疾病的患病率呈逐年上升趨勢(shì)?,F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為,攝取、消化食物,吸收營(yíng)養(yǎng)并排泄廢物是胃腸的基本生理功能,若人體受到飲食、精神等因素的不良刺激,則很容易引起胃腸功能失調(diào),在臨床上可出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲減退、腹脹腹痛、便秘或腹瀉等癥狀。有研究表明,胃腸動(dòng)力的異常與胃腸道的消化、吸收功能下降均存在著直接關(guān)系,同時(shí)也與人體的神經(jīng)-內(nèi)分泌調(diào)節(jié)和免疫系統(tǒng)密不可分。近年來,隨著神經(jīng)胃腸病學(xué)的不斷發(fā)展,腦腸軸的研究迅速興起,人們對(duì)腦與胃腸之間相關(guān)性的研究越來越深入,對(duì)于胃腸動(dòng)力方向的研究也取得了許多新的進(jìn)展,文章著重從腦腸軸理論方面來探討其與胃腸動(dòng)力的相關(guān)性和指導(dǎo)作用。
1 腦腸軸的基本概念
近年來許多研究表明,腦-腸之間存在著一個(gè)復(fù)雜的神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò),這個(gè)網(wǎng)絡(luò)將腦與胃腸道聯(lián)系了起來,故被稱為腦腸軸。腦腸軸是胃腸道功能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相互作用的雙向調(diào)節(jié)軸。其中,神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)是其重要的連接方式[1]。腦- 腸神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞受中樞神經(jīng)、腸神經(jīng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié),并通過分泌神經(jīng)遞質(zhì)或相關(guān)激素,來維持腦腸軸的正常運(yùn)行。
2 腦腸軸對(duì)胃腸動(dòng)力的重要調(diào)節(jié)方式
胃腸動(dòng)力是指胃腸道正常的消化、吸收運(yùn)動(dòng),其受大腦的調(diào)節(jié)主要表現(xiàn)在兩個(gè)方面,即神經(jīng)傳導(dǎo)和內(nèi)分泌調(diào)節(jié)。在神經(jīng)傳導(dǎo)方面,胃腸道是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、腸神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)和自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS)共同支配完成[2]。其中,CNS 是胃腸功能調(diào)節(jié)的高級(jí)中樞,包括腦的各級(jí)中樞和脊髓,它能夠接受來自胃腸道刺激或內(nèi)外環(huán)境變化時(shí)所傳入的各種信息,整合后由自主神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng),將其調(diào)控信息傳遞到胃腸道內(nèi)的效應(yīng)細(xì)胞,從而對(duì)胃腸黏膜、平滑肌、血管和腺體起著調(diào)節(jié)作用。ANS 包括了發(fā)自于胸腰髓的交感神經(jīng)和起源于腦干、骶髓的副交感神經(jīng),是實(shí)現(xiàn)胃腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間雙向信息傳遞的關(guān)鍵通路,它可以通過交感、副交感傳入和傳出神經(jīng)元的相互配合來調(diào)節(jié)腦、腸神經(jīng),進(jìn)而影響胃腸道功能。而 ENS 既能接受 CNS 的調(diào)節(jié)和控制,同時(shí)也具有獨(dú)立整合信息的功能,其所包括的肌間神經(jīng)叢和黏膜下神經(jīng)叢在整個(gè)消化道壁內(nèi)分布廣泛、聯(lián)系密切,故又有“腸腦”之稱。除神經(jīng)傳導(dǎo)以外,腦與胃腸之間還存在有內(nèi)分泌激素調(diào)節(jié),而這種調(diào)節(jié)主要是通過腦腸肽來實(shí)現(xiàn)的。
3 腦腸肽與其對(duì)胃腸動(dòng)力的作用
腦腸肽是由 CNS、ENS 和胃腸道內(nèi)分泌細(xì)胞所分泌的一類小分子多肽物質(zhì),是腦腸軸各通路作用的物質(zhì)基礎(chǔ),同時(shí)也是腦腸軸的重點(diǎn)作用靶點(diǎn),因此對(duì)胃腸功能的調(diào)節(jié)極為關(guān)鍵[3]。腦腸肽具有神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)和激素分泌的雙重功能,其主要作用是通過在 CNS、ENS 和胃腸道效應(yīng)細(xì)胞間傳遞信息來調(diào)節(jié)胃腸的運(yùn)動(dòng)和分泌,進(jìn)而實(shí)現(xiàn)腦腸之間的互動(dòng)與聯(lián)系。目前國(guó)際上已發(fā)現(xiàn)的腦腸肽大約有數(shù)十種之多,而在中醫(yī)藥領(lǐng)域研究較多的主要包括以下幾種。
3.1 胃動(dòng)素(MTL) MTL 是一個(gè)由 22 個(gè)氨基酸所組成的多肽,在人體的十二指腸段分布最多。一般認(rèn)為,MTL 的主要作用器官是胃,可使胃體、胃竇收縮,幽門松弛,在消化間期對(duì)胃排空起主要的促進(jìn)作用。實(shí)驗(yàn)表明,在一些胃腸功能性疾病患者表現(xiàn)有胃排空延遲的同時(shí),其血漿中的 MTL 水平也會(huì)明顯降低,在經(jīng)過中藥治療后會(huì)顯著改善或恢復(fù)正常。祝捷等[4]通過對(duì)功能性消化不良大鼠胃排空及血漿 MTL 的檢測(cè),來觀察半夏瀉心湯方中各藥味在全方促胃動(dòng)力中所起的作用,從而發(fā)現(xiàn)其能顯著促進(jìn)胃排空,并提高大鼠血漿中胃動(dòng)素的含量;其中,全方中以半夏對(duì)促胃排空及促 MTL 分泌的作用最大,由此也進(jìn)一步說明了 MTL 腦腸肽激素水平變化與胃腸動(dòng)力之間的相關(guān)性。
3.2 胃泌素(GAS) GAS 又稱為促胃液素,是一種重要的胃腸激素,它主要是由 G 細(xì)胞分泌,可因受到機(jī)械性或化學(xué)性刺激而分泌增多,進(jìn)而起到增加括約肌張力、促進(jìn)胃腸動(dòng)力的作用。而研究證實(shí),中藥調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力的作用機(jī)制,也可能與 GAS 腦腸肽激素的水平含量的變化有關(guān),高清華[5]通過運(yùn)用清熱燥濕合劑對(duì)小鼠胃腸動(dòng)力和激素水平含量變化的實(shí)驗(yàn)測(cè)定,發(fā)現(xiàn)該方具有雙向調(diào)節(jié)胃腸功能的作用。李華鋒[6] 觀察清熱燥濕合劑對(duì)正常大鼠血漿 MTL、GAS 水平的影響,并與多潘立酮組進(jìn)行對(duì)照,發(fā)現(xiàn)清熱燥濕合劑可顯著增加胃腸動(dòng)力,并且能夠促進(jìn)大鼠血漿中 MTL 和 GAS 的分泌。劉松林等[7]通過檢測(cè)功能性消化不良大鼠血中 MTL 和 GAS 的水平含量,從而從腦腸肽調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)的這一方面,揭示出了其促胃腸動(dòng)力的具體作用機(jī)制。
3.3 胃饑餓素(Ghrelin) Ghrelin 是最早在小鼠胃組織中發(fā)現(xiàn)的一種內(nèi)源性配體,其生物學(xué)作用十分廣泛,包括調(diào)節(jié)生長(zhǎng)激素、催乳素和皮質(zhì)醇等多種激素的釋放;此外它還能夠參與能量代謝、刺激食量,增加體質(zhì)量,保護(hù)胃黏膜和增強(qiáng)心肌收縮力等,對(duì)胃腸動(dòng)力的調(diào)節(jié)主要是起促進(jìn)作用。研究表明[8-9] Ghrelin 作為一個(gè)與生長(zhǎng)和能量代謝密切相關(guān)的激素,與糖尿病、肥胖、生長(zhǎng)遲緩等疾病因素相關(guān)。潘彤彤等[10]通過對(duì) 35 例功能性消化不良患兒的空腹及餐后 2 h 血漿 Ghrelin 水平進(jìn)行測(cè)定,并與健康體檢的兒童作對(duì)照,來探討 Ghrelin 水平與功能性消化不良發(fā)病及其胃腸動(dòng)力改變的關(guān)系,結(jié)果發(fā)現(xiàn)功能性消化不良患兒血漿中 Ghrelin 腦腸肽激素水平的下降與胃腸排空功能障礙存在有一定相關(guān)性。
3.4 P 物質(zhì)(SP) SP 是一種由 11 個(gè)氨基酸組成的多肽類腦腸肽,并廣泛地分布于整個(gè)胃腸道。它既可以激素的形式發(fā)揮作用,也可作為神經(jīng)遞質(zhì)來參與胃腸運(yùn)動(dòng)的調(diào)控,在胃腸道的主要作用是加強(qiáng)腸道平滑肌收縮、腸蠕動(dòng)和胃排空,是胃腸運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。實(shí)驗(yàn)研究表明,功能性消化不良模型大鼠胃竇組織中 SP 的表達(dá)明顯下降,在給藥治療后上升;尋慶英等[11]對(duì)通腑湯(枳實(shí)、木香、山藥、火麻仁等)實(shí)驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn),該方在促進(jìn)胃動(dòng)力同時(shí),也能夠使 SP 在十二指腸及空腸中的表達(dá)增加。臨床方面,蔡光先等[12]通過對(duì) 201 例功能性消化不良患者,進(jìn)行四磨湯口服液和嗎叮啉片對(duì)照治療后,來觀察治療前后患者胃排空功能、癥狀和血漿中 MTL、SP 的水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者都能顯著提高患者血清中 MTL 和 SP 的水平含量,且兩組對(duì)比無顯著性差異;但在治療后患者上腹部疼痛、早飽等癥狀的改善程度上,四磨湯口服液要優(yōu)于嗎丁啉片,MTL 和 SP 的調(diào)節(jié)是其作用機(jī)制。
3.5 血管活性腸肽(VIP) VIP 是一種神經(jīng)肽,廣泛地分布于中樞、外周神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道肌間、黏膜下神經(jīng)叢和結(jié)腸等處的特殊內(nèi)分泌細(xì)胞。它既是胃腸激素,也是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì),可使平滑肌舒張,內(nèi)臟阻力降低,對(duì)腸神經(jīng)叢主要起著穩(wěn)定和保護(hù)的作用;研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)胃腸道受到機(jī)械或化學(xué)性刺激及體液等因素后,機(jī)體釋放 VIP 的含量增加。李曉菲等[13]通過對(duì) 36 只 KM 小鼠隨機(jī)分為造胃腸積熱模型,與正常組比較,并用 ELISA 法檢測(cè)其肺、腸組織中 SP、VIP 含量的變化,從而發(fā)現(xiàn)食積因素能通過影響腦腸肽分泌的 SP、VIP 造成胃腸道生理功能紊亂。
3.6 5-羥色胺(5-HT) 5-HT 是一種與胃腸動(dòng)力密切相關(guān)的腦腸肽,它廣泛分布于胃腸平滑肌、胃壁細(xì)胞及肌間神經(jīng)叢中,且體內(nèi)約 95%的 5-HT 都是由胃腸道嗜鉻細(xì)胞(EC)所合成。嗜鉻細(xì)胞(EC)是占基底顆粒細(xì)胞數(shù)目最多的一種內(nèi)分泌細(xì)胞,同時(shí)也是合成、分泌、重?cái)z取和代謝 5-HT 的重要場(chǎng)所。分布于胃 腸的 5-HT 主要通過調(diào)節(jié)胃腸蠕動(dòng)和分泌,對(duì)胃動(dòng)力具有促進(jìn)作用,同時(shí)有研究表明 5-HT 也是參與心理、神經(jīng)功能調(diào)節(jié)的重要神經(jīng)遞質(zhì)[14-15]。若 EC 細(xì)胞或 5-HT 信號(hào)通路發(fā)生異常,則會(huì)導(dǎo)致胃腸動(dòng)力出現(xiàn)相應(yīng)的異常變化。
除此以外,還有膽囊收縮素(CCK)、生長(zhǎng)抑素(SS)、一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶(NOS)等(見表 1)。其中,CCK 是脂肪吸收過程中非常重要的一個(gè)環(huán)節(jié),同時(shí)也是餐后膽囊收縮和膽汁排空的重要調(diào)節(jié)因子,但有關(guān)膽囊排空及其與胃腸激素水平的相關(guān)性研究甚少,仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。SS 是具有廣泛抑制作用的重要胃腸激素,且能抑制各種胃腸激素分泌,如 MTL、GAS、CCK 等,對(duì)胃腸動(dòng)力也有較大的影響作用。另一方面,胃腸推動(dòng)作用的異常也會(huì)對(duì)大腦中樞神經(jīng)的調(diào)節(jié)產(chǎn)生影響[16],而腦腸軸是其相關(guān)作用通路。張思超[17]基于“腦腸相通”理論假說,并對(duì)便秘大鼠模型中的 NO、NOS 含量進(jìn)行檢測(cè),發(fā)現(xiàn)便秘可導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞和間質(zhì)血管輕度萎縮,進(jìn)而引發(fā)相關(guān)的腦部疾病。Am J Transl[18]通過放射免疫對(duì) TWA 治療降低血清 SS 和 VIP 水平進(jìn)行分析,從而得出 TWA 可以通過改善生物力學(xué)和形態(tài)的重建以及調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌因子來改善腸道蠕動(dòng)的結(jié)論等。
4 與胃腸動(dòng)力失調(diào)的相關(guān)疾病
人體胃腸道受到由腦腸軸所包含的神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的共同支配和調(diào)節(jié),因此諸多能夠影響神經(jīng)和內(nèi)分泌功能的異常刺激,如人的生理影響、情志因素和社會(huì)環(huán)境等條件的改變都可能會(huì)引起胃腸動(dòng)力失調(diào),進(jìn)而發(fā)展成為相關(guān)的功能性胃腸病變[19]。功能性胃腸疾病作為消化系統(tǒng)的一大疾病群,由于其發(fā)病的復(fù)雜性和多樣性,因此臨床診斷與治療效果均不甚理想。目前,中醫(yī)藥對(duì)由各種原因所引起的相關(guān)功能性胃腸疾病的防治,發(fā)揮著非常重要的作用,現(xiàn)列舉臨床上常見的與胃腸動(dòng)力失調(diào)的相關(guān)疾病,以供參考。
4.1 功能性消化不良(FD) FD 是由胃和十二指腸功能紊亂引起的一種常見的功能性胃腸疾病,其中,腦腸軸中腦腸肽激素水平的調(diào)節(jié)異常是 FD 發(fā)生的重要因素[20],而中藥治療可能是通過對(duì)其腦腸肽或相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)進(jìn)行調(diào)節(jié)干預(yù),從而發(fā)揮治療作用的。李娟等[21]通過用放射免疫分析對(duì) 20 例健康志愿者及 32 例 FD 患者進(jìn)行了空腹及脂餐后 60 min 血漿 VIP、MTL 等相關(guān)腦腸肽激素水平測(cè)定,從而得出血漿 MTL、CCK、VIP,在 FD 發(fā)病機(jī)制中起著一定作用的結(jié)論。劉松林等[22]通過檢測(cè) FD 大鼠血中 VIP 和 SS 的水平含量,發(fā)現(xiàn)疏肝和胃湯對(duì)血中 VIP 含量無顯著影響,但能顯著降低血中 SS 的含量,且大、中劑量組有顯著差異,從而得出疏肝和胃湯可以通過降低血中 SS 的含量,發(fā)揮其促胃腸動(dòng)力的作用。此外,劉松林等[23]用放射免疫法又進(jìn)一步檢測(cè)了 FD 大鼠胃竇組織中 VIP 和 SS 的影響,結(jié)果顯示模型大鼠胃竇組織中 VIP 和 SS 的含量均升高,而疏肝和胃湯可以不同程度降低模型組織中 VIP 和 SS 的含量,由此進(jìn)一步明確了疏肝和胃湯促胃腸動(dòng)力的作用機(jī)制,可能與其作用于胃竇組織,降低 VIP 和 SS 的含量有關(guān)。由此可以推測(cè),由外界環(huán)境各種因素影響和刺激所引起的應(yīng)激反應(yīng)可能會(huì)引起腦腸軸中胃腸激素水平紊亂,最終導(dǎo)致 FD 的發(fā)生;但目前腦腸肽在 FD 發(fā)病中的具體作用機(jī)制尚不明確,仍需進(jìn)一步的探索和研究。
4.2 腸易激綜合征(IBS) IBS 是一種以腹痛或腹部不適為主要癥狀的常見功能性腸病,也是一種研究與腦腸軸相關(guān)的常用疾病模型,但其發(fā)病機(jī)制尚未明確,可能是與腦腸肽的分泌異常、內(nèi)臟敏感性和上皮通透性改變、腸道菌群失調(diào)、胃腸黏膜免疫紊亂以及情志心理等因素有關(guān)[24-26]。隨著研究的深入,人們發(fā)現(xiàn),以腦腸軸為基礎(chǔ)的生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式和神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)的雙向調(diào)節(jié)通路能夠參與 IBS 發(fā)病;而臨床上也觀察到,IBS 患者除了有胃腸道癥狀之外,還同時(shí)伴有焦慮、抑郁等精神心理的異常,其發(fā)病因素也可能與 IBS 的內(nèi)臟高敏感性存在一定的相關(guān)性[27]。
4.3 糖尿病胃動(dòng)力疾病 糖尿病胃動(dòng)力障礙疾病是以胃動(dòng)力低下及胃排空延遲為主的一類病癥,包含有胃輕癱和胃麻痹,屬糖尿病植物神經(jīng)病變范疇。糖尿病胃動(dòng)力障礙疾病臨床上也可出現(xiàn)有腹脹、噯氣,腹瀉,便秘或腹瀉便秘交替的癥狀,可能與腦腸肽的變化有關(guān)。王朝暉等[28]對(duì) 60 例 2 型糖尿病(DM)患者進(jìn)行空腹和餐后胃電圖研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn) DM 患者存在有明顯的胃電圖異常,其主要表現(xiàn)為胃動(dòng)過緩和明顯增多的胃電節(jié)律紊亂等。而何健,趙永鋒[29]通過對(duì) 30 例糖尿病胃輕癱(DGP)患者胃動(dòng)力以及相關(guān)腦腸肽進(jìn)行測(cè)定,結(jié)果顯示 DGP 患者胃排空時(shí)間降低,而血清中的 GAS 含量卻明顯升高,這提示 DGP 發(fā)病可能與腦腸肽的激素水平異常存在有相互聯(lián)系。此外,也有研究發(fā)現(xiàn)部分腦腸肽也可以通過影響胰腺的生理作用,特別是胰島素的分泌,進(jìn)而在糖尿病的發(fā)病和治療中起到重要的作用。
5 結(jié)論
綜上所述,在某些胃腸功能性疾病的發(fā)生發(fā)展過程中,腦腸肽的異常變化都與其密切相關(guān),因此這對(duì)臨床上胃腸道疾病的研究探索非常重要。它能幫助研究者理解一些常見胃腸功能性疾病的發(fā)病機(jī)制,從而在疾病預(yù)防和新藥的研制開發(fā)當(dāng)中為研究者提供方向和理論依據(jù)。此外,復(fù)雜的神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫網(wǎng)絡(luò)和中醫(yī)學(xué)理論也有相通之處,孫雙喜等[30]從經(jīng)絡(luò)相通、生成充養(yǎng)以及神明共統(tǒng)等生理角度和病理層面來分析研究,發(fā)現(xiàn)中醫(yī)對(duì)腦腸軸的內(nèi)涵十分豐富,包含有西醫(yī)學(xué)對(duì)腦腸軸的認(rèn)識(shí)。中醫(yī)強(qiáng)調(diào)整體觀念,并十分重視藏象理論,雖未正式提出這腦腸軸理論,但已能將此應(yīng)用于臨床,尤其是在臟腑經(jīng)絡(luò)的辨證體系當(dāng)中,應(yīng)用更為廣泛,因此,從腦腸軸途徑來探討胃腸道疾病,具有非常大的指導(dǎo)意義和臨床實(shí)用價(jià)值。
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