淺析轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與醫(yī)學(xué)實踐

　　摘要 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是近年發(fā)展起來的新興醫(yī)學(xué)研究模式, 旨在促進(jìn)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的研究成果向?qū)嶋H醫(yī)療應(yīng)用轉(zhuǎn)化. 本文從醫(yī)學(xué)發(fā)展進(jìn)程、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與醫(yī)學(xué)各學(xué)科發(fā)展之間的關(guān)系闡述了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)產(chǎn)生的必然性, 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的目的、特點和內(nèi)容; 綜述了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的現(xiàn)狀和促進(jìn)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)發(fā)展的策略; 分析了我國轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究存在的問題, 提出了對策和建議; 最后闡述了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與其他新興醫(yī)學(xué)研究模式的內(nèi)在聯(lián)系.

　　關(guān)鍵詞 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué) 醫(yī)學(xué)實踐轉(zhuǎn)化 研究循證醫(yī)學(xué) 整合醫(yī)學(xué)

　　醫(yī)學(xué)是獲得人類自身相關(guān)知識、促進(jìn)健康的科學(xué). 它的發(fā)展經(jīng)歷了 4 個主要階段, 先是“神道醫(yī)學(xué)”模式階段, 源于 5000 年前人類文明社會初期, 那時醫(yī)學(xué)是神學(xué)的一個分支, 所謂巫醫(yī)一體. 2500 年前進(jìn)入經(jīng)驗醫(yī)學(xué)模式階段, 其理論主要源于醫(yī)學(xué)實踐, 如中國《黃帝內(nèi)經(jīng)》的陰陽平衡學(xué)說、古希臘《希波克拉底文集》中的體液平衡學(xué)說. 300 多年前, 物理化學(xué)實驗的發(fā)展使醫(yī)學(xué)進(jìn)入了理性生物醫(yī)學(xué)模式階段, 認(rèn)為疾病是由微生物感染和營養(yǎng)素缺乏導(dǎo)致. 隨著生物學(xué)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的快速發(fā)展, 人類對疾病的成因和健康的認(rèn)識有了質(zhì)的飛躍, 1977 年, Engel[1]在 Science 雜志發(fā)表 “需要新的醫(yī)學(xué)模式: 對生物醫(yī)學(xué)的挑戰(zhàn)”的文章, 提出了生物-心理-社會-環(huán)境的醫(yī)學(xué)模式. 這種模式下醫(yī)學(xué)被定義為處理健康相關(guān)問題的科學(xué), 以治療和預(yù)防疾病、提高人體自身素質(zhì)為目的. 隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展, 人類對疾病和健康危險因素的認(rèn)識不斷深入. 目前定義的危害健康的因素主要包括遺傳、生物、心理、生活方式、醫(yī)療系統(tǒng)(醫(yī)療事故、院內(nèi)感染等)、環(huán)境、社會等, 交織形成了復(fù)雜的健康多因素模式網(wǎng)絡(luò)[2](圖 1). 人類社會隨之也建立了健康促進(jìn)體系以達(dá)到增進(jìn)個體和群體健康的目標(biāo), 其核心部分是醫(yī)學(xué)研究與實踐, 包括基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、護(hù)理醫(yī)學(xué)和預(yù)防醫(yī)學(xué)等. 這些醫(yī)學(xué)學(xué)科間相互滲透, 形成了一個有機(jī)的整體. 近幾十年來基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的豐碩成果使人類對疾病的認(rèn)識從器官、組織、細(xì)胞水平深入到了基因、蛋白等分子水平; 醫(yī)學(xué)新概念不斷涌現(xiàn), 如基因組醫(yī)學(xué)、環(huán)境醫(yī)學(xué)、循證醫(yī)學(xué)、整合醫(yī)學(xué)等; 這些新概念體現(xiàn)了基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)快速發(fā)展, 推動了醫(yī)學(xué)實踐的進(jìn)步, 并將對醫(yī)學(xué)模式產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響. 但是, 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究成果并不會自動轉(zhuǎn)化為醫(yī)學(xué)實踐, 還需要相關(guān)研究將這些成果轉(zhuǎn)化為臨床、護(hù)理和預(yù)防醫(yī)學(xué)可用的、系統(tǒng)的醫(yī)學(xué)理論, 醫(yī)療產(chǎn)品和服務(wù)(圖 2). 現(xiàn)實中, 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的成果向?qū)嶋H應(yīng)用轉(zhuǎn)化的成功案例鳳毛麟角, 絕大部分歸于失敗. 究其原因, 一方面是大量研究成果不具備轉(zhuǎn)化潛力; 另一方面是眾多成果在轉(zhuǎn)化過程中沒有遵循轉(zhuǎn)化研究的客觀規(guī)律而最終折戟沉沙. 近年來一個熱議的話題——轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué), 作為一種新的研究模式, 成為連接基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床、護(hù)理、預(yù)防醫(yī)學(xué)的橋梁, 其探討和推動基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究成果向?qū)嶋H應(yīng)用轉(zhuǎn)化的特征, 使其迅速成為關(guān)注的熱點. 本文就轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與醫(yī)學(xué)其他學(xué)科間的關(guān)系、研究現(xiàn)狀和存在的問題展開討論.

　　1 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué): 從基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究到醫(yī)學(xué)實踐的橋梁

　　1992 年, Choi [3]在 Science 雜志首先引出“Bench to Bedside” (B-to-B)概念, 意為從實驗室的研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化成臨床使用的診療技術(shù)和方法的過程. 1996 年, Geraghty[4]在 Lancet發(fā)表文章, 首先提出“translational medicine”的概念. 2003 年, 美國國立衛(wèi)生研究院 (NIH)制定 NIH Roadmap for Medical Research, 定位了醫(yī)學(xué)研究的重點路徑, 指出轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)對于新世紀(jì)醫(yī)學(xué)發(fā)展的重要性.

　　1.1 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的含義

　　維基科學(xué)總結(jié)了一些文獻(xiàn)[5,6]的觀點, 將轉(zhuǎn)化醫(yī)

　　學(xué)定義為一種基于介入式流行病學(xué)(interventional epidemiology)的醫(yī)學(xué)實踐, 認(rèn)為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是循證醫(yī)學(xué)(evidence-based medicine)的自然發(fā)展和延伸, 整合了基礎(chǔ)科學(xué)、社會科學(xué)及政治學(xué), 其目的是優(yōu)化醫(yī)護(hù)及預(yù)防措施, 提供一種超出單純健康護(hù)理的服務(wù). 簡言之, 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)就是將合適的生物醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)換為藥物、醫(yī)療裝置或疾病防治措施等, 使之服務(wù)于人類健康的科學(xué)(http://en.wikipedia.org/wiki/Translational_ medicine).

　　轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)體現(xiàn)了當(dāng)今生物醫(yī)學(xué)研究模式變革的一種傾向, 即將傳統(tǒng)模式中各自分離的基礎(chǔ)研究、藥物研發(fā)、臨床研究等整合起來, 是專注于連接基礎(chǔ)科學(xué)發(fā)現(xiàn)和臨床研究活動, 將臨床實驗結(jié)果轉(zhuǎn)化為臨床實用手段的變革. 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是“bench”和“bedside” 的連續(xù)統(tǒng)一體, 是雙向、開放的循環(huán). 研究途徑可以從基礎(chǔ)到臨床, 即由基礎(chǔ)研究獲得的理論認(rèn)識在病人(群)中驗證和實踐; 也可是從臨床到基礎(chǔ), 即從臨床研究中獲得信息, 在此基礎(chǔ)上提煉關(guān)于人類疾病病因和過程的信息, 再在基礎(chǔ)研究中進(jìn)行理論證明, 并用于指導(dǎo)臨床實踐. 轉(zhuǎn)化研究是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ), 包括 “Bench to Bedside Translation” (Laboratory to Human) 和 “Bench to Community Translation” (Evidence to Practice)整個過程, 是研究如何把基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究成果轉(zhuǎn)換成合適的方案、技術(shù), 使其能夠用于解決公眾健康問題的科學(xué). 轉(zhuǎn)化研究的成果同時還應(yīng)該與社會科學(xué)及政策研究的成果進(jìn)行溝通和相互影響, 以達(dá)到最終促進(jìn)人類健康的目標(biāo). 當(dāng)前人類基因組學(xué)的發(fā)展為轉(zhuǎn)化研究提供了豐富的手段和工具, 故轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在某些方面也可具體化為“分子醫(yī)學(xué)”、 “個體化醫(yī)學(xué)”及“預(yù)測醫(yī)學(xué)”等, 即通過鑒定分子水平上的疾病表征和疾病過程, 發(fā)展診斷試劑及針對疾病的靶向藥物和預(yù)防方法. 分子診斷試驗似乎就是最早的從基礎(chǔ)到臨床的轉(zhuǎn)化研究的例子.

　　1.2 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)迅速發(fā)展的需求和產(chǎn)物

　　(ⅰ) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究推動了醫(yī)學(xué)其他學(xué)科的發(fā)展. 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的研究成果轉(zhuǎn)化成為臨床醫(yī)學(xué)實踐的新技術(shù)、新方法, 使得臨床“指南”不斷更新, 推動了臨床醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展. 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究成果也促進(jìn)了護(hù)理醫(yī)學(xué)的發(fā)展, 為護(hù)理醫(yī)學(xué)臨床實踐提供理論基礎(chǔ); 有助于護(hù)理醫(yī)學(xué)掌握疾病發(fā)展的動向, 預(yù)防和去除疾病的并發(fā)癥, 改善預(yù)后; 醫(yī)學(xué)工程學(xué)的發(fā)展提高了護(hù)理效率和質(zhì)量.

　　基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究成果極大促進(jìn)了預(yù)防醫(yī)學(xué)的進(jìn)步. 過去 100 年里美國人的平均壽命增加了 30 年, 其中預(yù)防醫(yī)學(xué)貢獻(xiàn)了 25 年, 臨床醫(yī)療服務(wù)貢獻(xiàn)了 5 年[7]. 免疫學(xué)和疫苗技術(shù)的發(fā)展極大提高了對感染性疾病的預(yù)防效果. 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的成果推動了“生物-心理- 社會-環(huán)境”醫(yī)學(xué)模式的確立和發(fā)展. 這一模式下, 疾病預(yù)防從病原學(xué)預(yù)防拓展到生理預(yù)防, 個體及社會的行為、心理預(yù)防以及醫(yī)學(xué)管理預(yù)防等. 生物-心理- 社會-環(huán)境醫(yī)學(xué)模式的確立, 也對醫(yī)學(xué)教育提出了更高、更全面的要求. 2008 年美國醫(yī)學(xué)界首先提出“21 世紀(jì)的醫(yī)生應(yīng)該成為公共健康專業(yè)人員”[8].

　　(ⅱ) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究促進(jìn)了新藥和醫(yī)療器械的研發(fā). 從 2001 年開始, 以生物醫(yī)學(xué)技術(shù)為基礎(chǔ)的新藥研制在藥物研發(fā)中的比例越來越大, 漸成為藥物研發(fā)的主流. 近年來, 藥物研發(fā)趨于基因靶向化. 2006 年一項研究表明, 目前世界上批準(zhǔn)的約 21000 種藥物是通過 324 個不同的分子藥物靶標(biāo)起作用, 其中包括 266 個人類基因衍生的藥物靶標(biāo), 其余為細(xì)菌、病毒、真菌或者是其他病原體的靶標(biāo)[9]. 例如 20 世紀(jì) 90 年代我國科學(xué)家陳竺院士首先確定了全反式維甲酸的作用靶點及其誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化的機(jī)理, 以此為基礎(chǔ), 全反式維甲酸及其衍生物已經(jīng)成為治療白血病的重要藥物[10]. 此外, 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究成果也促進(jìn)了醫(yī)療器械研發(fā)的進(jìn)步. 例如生物材料的進(jìn)步, 促進(jìn)了人工關(guān)節(jié)、血管支架等的發(fā)展; 生物分子標(biāo)志物研究成果促進(jìn)了生物芯片及檢測設(shè)備的發(fā)展; 干細(xì)胞的研究成果則促進(jìn)了組織工程和再生組織技術(shù)及設(shè)備的發(fā)展.

　　(ⅲ) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究影響衛(wèi)生政策研究、制定. 衛(wèi)生政策與管理學(xué)是醫(yī)學(xué)、社會學(xué)、經(jīng)濟(jì)學(xué)和管理學(xué)等學(xué)科相互作用的產(chǎn)物[11]. 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究成果也直接影響著公共衛(wèi)生政策研究和政策制定, 如對傳染病的研究成果促進(jìn)了計劃免疫政策制定. 急性大規(guī)模傳染病(如 SARS, 禽流感等)成為非傳統(tǒng)的安全因素的重要組成部分. 認(rèn)識這些急性大規(guī)模傳染病的致病機(jī)理和流行規(guī)律, 制定相應(yīng)國家公共衛(wèi)生政策, 已經(jīng)成為國家戰(zhàn)略安全研究的重要組成部分.

　　(ⅳ) 現(xiàn)代基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的困境. 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展也引發(fā)了臨床醫(yī)療實踐中醫(yī)學(xué)認(rèn)識和實施的不同步, 即醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)知識的快速膨脹與醫(yī)學(xué)實踐的相對滯后; 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究人力物力的投入對醫(yī)學(xué)實踐的實際推動作用差強(qiáng)人意. 在臨床上則表現(xiàn)為醫(yī)療成本快速提高與療效期望值的差距不斷擴(kuò)大; 高技術(shù)發(fā)展與醫(yī)療模式改變不同步等. 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究依然面臨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn). 近年來醫(yī)學(xué)研究文獻(xiàn)每 19 年翻一番, 其中關(guān)于艾滋病研究的文獻(xiàn)每 22 個月增長 1 倍, 已有超過 200 萬個研究成果等待實際的醫(yī)學(xué)實踐[12]. 基因組醫(yī)學(xué)、個體化醫(yī)學(xué)研究則進(jìn)一步成倍加大了研究與實踐的鴻溝. 2003 年, 有人研究了 1979~ 1983 年間 6 個主要的醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表的論文, 包括 Science, Nature, Cell, Journal of Biological Chemistry, Journal of Experimental Medicine 和 Journal of Clinical Investigation, 這些論文中有 101 篇聲稱具有廣闊的臨床應(yīng)用前景. 20 年后, 只有其中 5 項獲準(zhǔn)用于臨床, 而只有 1 項在臨床上獲得了廣泛的應(yīng)用[13]. 如此計算, 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)成果成功轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)實踐的幾率極低. 什么原因造成了目前這種知識與實踐之間的巨大鴻溝? 其內(nèi)在原因是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究與醫(yī)療產(chǎn)品和服務(wù)研究內(nèi)在特性的巨大差異. 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究是以非經(jīng)濟(jì)利益的興趣為驅(qū)動、崇尚自由研究, 具有非目標(biāo)導(dǎo)向的特點; 實驗方法非標(biāo)準(zhǔn)化; 其回報以學(xué)術(shù)榮譽(yù)為主. 而醫(yī)療產(chǎn)品和服務(wù)研究則是經(jīng)濟(jì)利益驅(qū)動為主, 其目標(biāo)導(dǎo)向明確; 要求標(biāo)準(zhǔn)化操作、適用癥明確、療效可期; 回報主要來源于市場[14,15]. 這種內(nèi)在特性的沖突是引發(fā)上述問題的根本原因. 這種情況將基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究置于尷尬的境地, 也使得目前的醫(yī)學(xué)研究模式難以為繼. 這種基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的危機(jī)引發(fā)了醫(yī)學(xué)界有識之士的思考, 由此提出了“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”這一全新的醫(yī)學(xué)研究新模式.

　　1.3 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究流程及特點

　　一般認(rèn)為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究分為 4 個階段.

　　T1, 研究成果向人的轉(zhuǎn)化 (Translation to Humans), 探討基礎(chǔ)研究成果潛在的臨床意義及可能的應(yīng)用前景. 通過 T1 期研究, 獲得關(guān)于基礎(chǔ)研究成果與人類病理生理過程相關(guān)性的知識; 獲得觀察和影響相關(guān)病理生理過程潛在方法的知識. 研究內(nèi)容包括: 臨床前研究及動物模型研究、人類病理生理學(xué)研究、以人為對象的初步研究(健康志愿者研究)、基礎(chǔ)研究成果在人體的驗證以及Ⅰ期臨床研究. T2, 研究成果向病人的轉(zhuǎn)化(Translation to Patients), 是在一個相對嚴(yán)格控制的環(huán)境下對基礎(chǔ)研究成果的應(yīng)用方式進(jìn)行探索和優(yōu)化, 形成臨床應(yīng)用的指導(dǎo)方案.

　　T2 期研究主要是獲得達(dá)到最優(yōu)化應(yīng)用的各項條件設(shè)置的知識. 主要研究內(nèi)容是Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究.

　　T3, 研究成果向醫(yī)學(xué)實踐的轉(zhuǎn)化(Translation to Practice). 研究者根據(jù)推薦的應(yīng)用方式探索通常情況下臨床實際應(yīng)用的方法, 獲得在實際工作中有效使用方法的知識. 其主要研究內(nèi)容是Ⅳ期臨床研究、健康服務(wù)研究, 包括對成果應(yīng)用的宣傳、交流和廣泛應(yīng)用以及臨床實際效果的評估研究.

　　T4, 研究成果向人群健康的轉(zhuǎn)化(Translation to Population Health). 主要是研究分析影響人群健康的因素和研究提高人群健康的綜合方法. T4 期研究最終是以提高人類健康水平為目標(biāo). 研究內(nèi)容包括以大人群為基礎(chǔ)的效果評估、影響健康的社會因素等.

　　生物醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展已經(jīng)積累了海量的研究成果, 大量與疾病過程相關(guān)的基因都已經(jīng)被闡明. 綜合各種研究結(jié)果, 發(fā)現(xiàn)很多最新發(fā)現(xiàn)的疾病相關(guān)基因還是通過已知的信號通路起作用. 因此很多疾病的重要的致病基因已被發(fā)現(xiàn), 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)應(yīng)當(dāng)以目前的這些研究成果為基礎(chǔ)發(fā)展有效的治療方式. 近年來, 西方醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)界開發(fā)出很多基因特異的靶向抑制劑, 這些抑制劑都需要進(jìn)行轉(zhuǎn)化研究. 而轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)要解決的問題, 首先是快速有效評估出有潛力進(jìn)行臨床試驗的藥物, 并指導(dǎo)其臨床研究; 其次就是對已經(jīng)開展了臨床試驗但療效不滿意的藥物, 找出原因, 通過調(diào)整使用方式、適用人群, 或與其他藥物配伍來提高療效, 至少是提高對疾病人群中具有特定分子譜的亞群體的療效; 最后, 很多基因現(xiàn)有的抑制劑對該基因的抑制效果的敏感性和特異性不佳, 需要篩選新的抑制劑. 可以看出, 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究并非強(qiáng)調(diào)理論創(chuàng)新性, 不強(qiáng)調(diào)新基因、新功能、新技術(shù), 而是以有充分理論基礎(chǔ)的成果為依據(jù), 探討基礎(chǔ)研究成果的應(yīng)用方式. 就是從已有的基礎(chǔ)研究成果中選出有病理生理意義、有應(yīng)用前景的成果, 再將其實用化, 最終轉(zhuǎn)化成臨床、社會可用的產(chǎn)品和服務(wù). 因此從研發(fā)過程來看, 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)就是從理論到產(chǎn)品和/或服務(wù)的過程. 以藥物研發(fā)為例, 所謂理論就是某基因參與了某種病理生理過程及其分子機(jī)理, 涉及從細(xì)胞到組織、動物整體水平的研究和證實. 圖 3 顯示了藥物開發(fā)上市前階段的轉(zhuǎn)化研究流程[16]. 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的關(guān)鍵是 T1 期研究, 特別是動物模型研究及臨床前研究, 也就是在動物模型中驗證理論, 探索適用化的技術(shù)和藥物等, 并以此為基礎(chǔ)進(jìn)行臨床前研究. 這實際上是從基礎(chǔ)研究邁向轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的第一步, 也是最難的一步. 大量的研究成果之所以躺在紙面上, 就是科研人員沒能邁出這一步.

　　相關(guān)論文推薦：面向臨床應(yīng)用的醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)實驗教學(xué)內(nèi)容設(shè)置研究

《淺析轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與醫(yī)學(xué)實踐》

上一篇：＂明膠顆粒凝聚試驗與梅毒快速血漿反應(yīng)素診斷試驗在梅毒檢驗的比較研究＂

下一篇：試分析生物化學(xué)技術(shù)在中醫(yī)藥研究中的應(yīng)用