醫(yī)學(xué)職稱論文發(fā)表危重病人的腎臟保護(hù)

　　急性腎功能衰竭(ARF)是以腎小球?yàn)V過率快速下降為特點(diǎn)的綜合征。目前其精確定義仍不確定，因?yàn)楝F(xiàn)有實(shí)驗(yàn)室檢查尚不能判定腎功能的突然變化。腎臟具有一系列功能，包括分泌激素，調(diào)節(jié)酸堿平衡及調(diào)節(jié)血壓。目前，臨床仍以尿量及血清肌酐來監(jiān)測腎功能并指向臨床治療。盡管對ARF作了許多研究并取得一定的進(jìn)展，但仍是相當(dāng)一部分病人發(fā)病及死亡的原因，其死亡率仍居高不下。

　　2004年，急性透析質(zhì)量發(fā)起組(Acute Dialysis Quality Initiative(ADQI)Group)根據(jù)尿量及血清肌酐，提出危重病人ARF分期定義，被稱為RIFLE (risk, injure, failure, loss，and end stage) 。在20000例病人回顧性研究中發(fā)現(xiàn)RIFLE可獨(dú)立預(yù)測ARF病人住院死亡率。另一項(xiàng)回顧性研究也發(fā)現(xiàn)RIFLE可預(yù)測心臟手術(shù)病人ARF的死亡率。

　　RIFLE分期在腎功能衰竭診斷方面向前邁進(jìn)重要一步，但早期識別腎功能損害并提供有價(jià)值治療仍較困難，盡管有報(bào)道腎功能損傷的蛋白生物指標(biāo)(類似于肌鈣蛋白是心肌損傷指標(biāo)一樣)可以更早的發(fā)現(xiàn)腎臟疾病并提供更加及時治療。而目前對手術(shù)病人尚缺乏預(yù)防腎功能衰竭的特殊治療措施。

　　ARF的原因

　　ARF分為腎前、腎本身及腎后原因。腎前氮質(zhì)血癥是由于絕對或相對腎血流量不足，如不及時治療可能發(fā)展為缺血性腎小管壞死(ATN)。腎臟原因分為血管、腎小球、間質(zhì)及腎小管原因。腎后原因包括膀胱及輸尿管梗阻。危重病人ARF主要是腎本身原因，ATN是大部分病人潛在原因，文獻(xiàn)報(bào)道大于70%，ATN起因是多方面的，但主要由于缺血及毒性反應(yīng)引起。在ICU中，敗血癥是急性腎衰的第一原因，幾乎占50%以上。

　　急性腎小管壞死的病理生理

　　腎小管壞死發(fā)生于近段腎小管S3段，升支粗段壞死較輕。這部分腎區(qū)域是相對低氧的外髓部分。低氧、缺血再灌注損傷、壞死、凋亡及炎癥反應(yīng)都可能是ARF的病因。推測血流動力學(xué)改變可能引起腎血管收縮、腎髓質(zhì)充血，反過來又引起一系列的變化，包括鈣離子代謝變化、內(nèi)皮損傷及炎性指標(biāo)增加。腎小管功能失常可導(dǎo)致ATP匱乏，引起凋亡、細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變、自由基生成及氧化損傷。

　　敗血癥引起ARF，一般認(rèn)為部分由于去甲腎上腺素、血管緊張素及內(nèi)皮素引起血管收縮造成。但最近一項(xiàng)研究，采用給清醒綿羊注射活大腸桿菌引起敗血癥從而引起ARF，發(fā)現(xiàn)與上述相反結(jié)果。將血流探頭放置于肺動脈及左腎動脈，同時監(jiān)測血壓和中心靜脈壓，結(jié)果發(fā)現(xiàn)注射大腸桿菌后引起高血流動力學(xué)狀態(tài)，系統(tǒng)血管擴(kuò)張、腎血管擴(kuò)張及腎血流量明顯增加，48h后血清肌酐明顯增加，而肌酐清除率下降80%。此項(xiàng)研究提示動物模型或許不能代表人體敗血癥引起ARF的真實(shí)情況。

　　ARF生物指標(biāo)

　　血清肌酐值作為GFR生物指標(biāo)缺乏敏感性和特異性。GFR明顯下降許多小時后血清肌酐才發(fā)生變化。而急性腎損傷(AKI)(肌酐輕度改變(0.1-0.5μg/dl)不引起需透析的ARF)臨床不容忽視。最近研究表明，肌酐輕度改變即可延長ICU住留時間及住院天數(shù)，增加心臟手術(shù)后病人的發(fā)病率和死亡率，也可增加發(fā)生腎衰危險(xiǎn)。因此早期識別和治療ARF非常重要。為盡早診斷和治療ARF，急需一種可測得ARF生物指標(biāo)，能夠用來反映腎臟目前所處狀態(tài) 以及對治療的反應(yīng)情況。

　　中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(Neutrophil gelatinase-associated lipocalin )(NGAL)是鐵粒子鰲和/轉(zhuǎn)運(yùn)體，急性腎小管損傷早期表達(dá)。雖然結(jié)構(gòu)尚不清，但被認(rèn)為參與缺血再灌注損傷修復(fù)過程，可能與腎小管內(nèi)皮再生有關(guān)。最近研究表明NGAL是腎損傷的敏感指標(biāo)。對腎移植病人的研究表明尿中NGAL和白介素18(IL-18)增加可預(yù)測移植腎功能恢復(fù)延遲，而且比血清肌酐增加的預(yù)測作用快近24小時。對心臟手術(shù)病人前瞻性研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后1小時尿NGAL明顯增加。

　　Caspases(是一類天冬氨酸特異性的半胱氨酸蛋白酶)是細(xì)胞內(nèi)半胱氨酸蛋白酶家族，被認(rèn)為在細(xì)胞許多功能方面起作用，包括凋亡及炎癥。IL-18是一種前炎癥細(xì)胞因子，是由Caspases-1產(chǎn)生的。而Caspases-1在AFR病理中有一定意義。最近研究表明IL-18是體外循環(huán)病人及ICU病人急性腎損傷的早期生物指標(biāo)。

　　血清胱抑素C(cystatin C)是有核細(xì)胞產(chǎn)生的基本蛋白?？杀荒I小球自由濾過，然后被腎小管重吸收和代謝。cystatin C在腎小球?yàn)V過率改變(以肌酐作為標(biāo)準(zhǔn))時是否也發(fā)生改變，不同研究結(jié)果不一致，在一些ICU病人ARF的研究中發(fā)現(xiàn)cystatin C需3天才會有意義的升高，和肌酐相比沒有優(yōu)勢。

　　腎損傷因子-1(KIM-1)是一種跨膜蛋白，腎小管損傷后在近段腎小管上皮細(xì)胞的反分化過程中表達(dá)，在腎細(xì)胞癌病人中也可出現(xiàn)。在急性腎功衰竭時，缺血后12小時內(nèi)可被檢出，對此項(xiàng)指標(biāo)尚需大規(guī)模的前瞻性研究予以證實(shí)。

　　ARF的預(yù)防和治療

　　由于目前尚缺乏有效的預(yù)防和治療手段，臨床仍以維持足夠的血容量，維持腎血流灌注，避免使用已知的腎毒性藥物作為預(yù)防和治療的手段，其它推薦治療包括利尿劑，血管活性藥物，抗氧化劑及腎代替治療(RRT)，對這些預(yù)防和治療措施的評價(jià)比較困難，因?yàn)橐酝狈?biāo)準(zhǔn)的ARF定義以及ARF的多因素性質(zhì)及缺乏早期診斷的生物指標(biāo)。

　　利尿劑：對552例ARF隊(duì)列研究顯示(在調(diào)整covariates and properity scores 后)利尿劑可增加死亡及腎功能不恢復(fù)的危險(xiǎn)。相反，Best Kidney Investigations 最近所作的一項(xiàng)前瞻多中心研究發(fā)現(xiàn)，利尿劑并不增加ARF病人死亡率。在缺血再灌注引起ARF鼠模型中發(fā)現(xiàn)速尿可增加腎血流量，減輕缺血引起的基因表達(dá)。在已確診需要透析的ARF病人中，速尿不能改變生存率及改善腎功能的恢復(fù)?？傊?，仍缺乏強(qiáng)有力證據(jù)推薦ARF病人常規(guī)使用利尿劑，盡管動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果滿意，但人體研究卻不能得出相似的結(jié)果。

　　血管活性劑：有研究顯示危重病人使用多巴胺可加重腎灌注損害，所以不推薦使用。選擇性多巴胺1受體興奮劑甲磺氨酸菲諾多泮(fenoldopam meaylata)可增加腎血流量，對ARF治療有益。在有ARF危險(xiǎn)的危重病人中，0.1ug/kg.min菲諾多泮不引起血流動力學(xué)變化，比2ug/kg.min多巴胺能更有效降低血清肌酐。一項(xiàng)前瞻性、雙盲、安慰劑對照研究發(fā)現(xiàn)，菲諾多泮0.09ug/kg.min 可預(yù)防敗血癥病人ARF的發(fā)生。相反，另一項(xiàng)雙盲安慰劑對照研究卻發(fā)現(xiàn)菲諾多泮并不改變已有ARF危重病人死亡情況及透析情況。總之菲諾多泮在預(yù)防和治療ARF方面具有良好前景，但仍需大規(guī)模多中心研究來最終證實(shí)。

　　抗氧化劑：N-乙酰半胱氨酸(N-Acetylcysteine)是一種抗氧化劑，在預(yù)防造影劑引起的腎臟疾病(CIN)方面一些研究作了評價(jià)。最近研究表明N-乙酰半胱氨酸對CIN高危病人可起有益作用，并呈劑量依賴性。動物實(shí)驗(yàn)表明N-乙酰半胱氨酸可增加缺血引起的ARF動物模型腎血流量及腎小球?yàn)V過濾，在缺血再灌注引起ARF動物模型中發(fā)現(xiàn)N-乙酰半胱氨酸在再灌注時不改變腎血流動力學(xué)，但可減輕組織炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)，而對腹主動脈瘤及冠脈搭橋開放手術(shù)病人卻沒有發(fā)現(xiàn)有益作用。

　　腎替代療法(RRT)：需RRT治療的ARF病人死亡率接近50%。盡管相關(guān)報(bào)道不一致，但臨床證據(jù)表明增加透析劑量可能對ARF病人的生存有益。最近研究顯示連續(xù)靜脈-靜脈血液透析加過濾比單純過濾可明顯增加ARF危重病人的生存率。但需要進(jìn)一步研究來確定最佳RRT方式和劑量。

　　ARF的實(shí)驗(yàn)性藥物治療

　　除上述治療外，目前一些新的實(shí)驗(yàn)性藥物治療也在研究中，包括：揮發(fā)性麻醉劑，促紅細(xì)胞生成素，腺苷受體興奮劑及拮抗劑及干細(xì)胞治療。雖然這些治療在動物ARF模型中顯示出有效的作用，但必須認(rèn)識到許多動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果并不能在人體中同樣得到。

　　揮發(fā)性麻醉劑：鼠動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)揮發(fā)性麻醉劑可以保護(hù)腎缺血再灌注損傷。在人體腎遠(yuǎn)端小管細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)中，臨床相關(guān)劑量七氟醚麻醉4小時可以激活前生存激酶(prosurrival kinases)ERK和AKT，可上調(diào)心源性休克蛋白-70。

　　促紅細(xì)胞生成素：促紅細(xì)胞生成素受體在多種組織中表達(dá)包括人體腎臟。在缺血再灌注損傷動物模型中，促紅細(xì)胞生成素在內(nèi)皮水平及小管水平可減損傷。在缺血再灌注損傷的體內(nèi)模型中發(fā)現(xiàn)促紅細(xì)胞生成素可明顯抑制細(xì)胞凋亡，改善功能恢復(fù)。而且在缺血損傷后6小時內(nèi)給藥有效，再一次表明能夠早期作出診斷的生物指標(biāo)的重要性只有這樣才能及時治療?；仡櫺躁?duì)列研究沒有發(fā)現(xiàn)促紅細(xì)胞生成素在需RRT的ARF危重病人中與腎功能恢復(fù)有關(guān)。尚需前瞻隨機(jī)對比研究來證實(shí)紅細(xì)胞生成素在ARF中的可能有益作用。

　　腺苷

　　根據(jù)參與受體亞型不同，腺苷介導(dǎo)腎臟的不同作用，包括血管收縮，血管擴(kuò)張，管-球反饋及抑制腎素分泌。腺苷對缺血再灌注損傷作用機(jī)理復(fù)雜，據(jù)報(bào)道A1受體激動劑、A2a受體激動劑以及非選擇性腺苷受體拮抗劑茶堿都可起到有益作用。最近研究發(fā)現(xiàn)茶堿可改善同種異體腎移植鼠的移植腎功能。目前認(rèn)為腺苷受體可能在ARF缺血再灌注損傷治療中起有益作用，但仍需進(jìn)一步確定。

　　干細(xì)胞

　　ARF的另一項(xiàng)治療措施是干細(xì)胞治療，以幫助損傷小管細(xì)胞的再生。動物實(shí)驗(yàn)表明，間質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)可改善缺血再灌注及順鉑引起的腎病的腎功能，促進(jìn)功能恢復(fù)。最近研究也表明MSCs可能是通過腎的旁分泌細(xì)胞起作用，而不是通過轉(zhuǎn)分化成為小管細(xì)胞的。磁共振成像研究顯示右旋糖酐鐵標(biāo)記的MSCs分布在腎小球而不是腎小管或血管內(nèi)皮細(xì)胞也支持上述機(jī)制。

　　結(jié)論

　　盡管對ARF做了許多研究并付出巨大努力，但仍是相當(dāng)一部分病人發(fā)病和死亡的原因。采用RIFLE標(biāo)準(zhǔn)診斷ARF是一大進(jìn)步，可使將來研究標(biāo)準(zhǔn)化，也可更好進(jìn)行對比研究。下一步在診斷ARF方面的進(jìn)展將是發(fā)現(xiàn)一種生物指標(biāo)。有幾種生物指標(biāo)目前正在研究中，最終血清肌酐可能不再是腎損傷的臨床標(biāo)準(zhǔn)檢測項(xiàng)目，但對這些指標(biāo)目前仍有許多問題需要解決。最重要的是，真正的生物指標(biāo)必須對存在不同并發(fā)疾病的各類病人群體都有效，而且不混淆。目前ARF的預(yù)防和治療措施有限，但也出現(xiàn)一些不同治療措施，這些措施將來可能會對ARF的治療有所突破。

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