打開治療癌癥的新大門

　　長期以來，癌癥已經(jīng)成為全世界的頭號殺手，幾乎相當(dāng)于絕癥的代名詞。世界衛(wèi)生組織下屬國際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布的2018年最新全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2018年全球新增1810萬例癌癥病例，死亡人數(shù)高達(dá)960萬。盡管我們已經(jīng)取得了科技上的顯著進(jìn)步，但是研發(fā)出可推廣的新式抗癌策略仍然被證明是困難重重的。

　　北京時間10月1日下午5點30分，諾貝爾獎委員會在瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院宣布，2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予70歲的美國免疫學(xué)家詹姆斯·艾利森(James Allison)以及76歲的日本免疫學(xué)家本庶佑(Honjo Tasuku)，以表彰他們在癌癥療法以及免疫負(fù)調(diào)控的抑制領(lǐng)域所做出的開創(chuàng)性貢獻(xiàn)。

　　在此之前，關(guān)于癌癥相關(guān)研究的臨床發(fā)展并不迅速。“免疫檢查點療法”已經(jīng)徹底改變了癌癥治療手段，并從根本上改變了我們對待癌癥治療的方式。兩名獲獎?wù)咚〉玫耐黄凭拖翊蜷_了一扇全新的大門，讓人們了解到，癌癥的一個重要解決方案或許就隱藏在我們自己的身體之中。

　　規(guī)則改變者

　　癌癥其實是很多種不同的疾病，但有一組共同的特點：異常細(xì)胞不受控制地增殖，擴(kuò)散到健康的器官和組織。若干治療方法可用于癌癥治療，包括外科手術(shù)、化療、放療等，其中包括前列腺癌激素療法、白血病骨髓移植療法等之前被授予過諾貝爾獎的方法，但是，癌癥尤其是晚期癌癥依然是難治之癥，迫切需要找到新的治療路徑。

　　通過刺激我們的免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細(xì)胞的固有能力，今年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主為癌癥治療建立起一個全新的原則。艾利森和本庶佑的成果表明了科學(xué)家可以通過改造人體自身的免疫系統(tǒng)，創(chuàng)造出強(qiáng)大的抗癌療法。盡管免疫療法并非萬能靈藥，但對于晚期腫瘤的治療而言，無疑是人們在過去幾十年間取得的最大進(jìn)步。兩位獲獎?wù)叩拈_創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)構(gòu)成了人類對抗癌癥史上的重要里程碑，醫(yī)學(xué)界因此備受鼓舞。

　　“癌癥一直是世界范圍內(nèi)的重大問題，因此我們對有關(guān)這一疾病的發(fā)現(xiàn)會給予很大關(guān)注。”諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎評獎委員會秘書托馬斯·佩爾曼如是說，“下一步的發(fā)展非常讓人振奮，無論是基礎(chǔ)研究還是臨床研究，這是非常新的療法。我們將慢慢看到這些新方法與傳統(tǒng)治療方法結(jié)合會帶來怎樣的療效。”

　　實際上，免疫系統(tǒng)可以遏制腫瘤并非新聞。早在100多年前，紐約癌癥醫(yī)院(New York Cancer Hospital)的外科醫(yī)生威廉·科利(William Coley)就曾試圖用高溫殺死的細(xì)菌刺激免疫系統(tǒng)，從而對抗惡性腫瘤?？评l(fā)現(xiàn)，一些在癌癥手術(shù)后發(fā)生感染的患者，存活的時間似乎更長，他由此猜想，病原體在機(jī)體內(nèi)激起的免疫反應(yīng)，可能也會對腫瘤造成影響。

　　后來，在20世紀(jì)60年代，澳大利亞免疫學(xué)家Burnet提出的“免疫監(jiān)視理論”，也為免疫療法治療癌癥提供了重要理論。

　　我們免疫系統(tǒng)的基本特性是能夠區(qū)分“自我”和“非自我”，以便攻擊和消除入侵的細(xì)菌、病毒和其他危險。T 細(xì)胞——一種白血球，是這種防御的關(guān)鍵。T細(xì)胞被證明具有與被識別為非自我的結(jié)構(gòu)結(jié)合的受體，這種相互作用觸發(fā)了免疫系統(tǒng)發(fā)生作用。但是，作為 T細(xì)胞促進(jìn)劑的額外蛋白質(zhì)也需要觸發(fā)全面的免疫反應(yīng)。在接下來的時間里，基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的科學(xué)家對免疫系統(tǒng)進(jìn)行了深入的研究。如何激活自身的免疫系統(tǒng)，特別是T細(xì)胞來對抗癌癥，成為科學(xué)家們關(guān)注的一個重要方向。

　　這100多年來，科學(xué)家們試圖讓免疫系統(tǒng)參與到抗癌的斗爭中來。直到兩位獲獎?wù)叩拈_創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)之前，臨床研究的進(jìn)展還是相對緩慢的。“免疫檢查點療法”徹底改變了癌癥治療，并從根本上改變了我們對待癌癥管理的方式。

　　里程碑式的發(fā)現(xiàn)

　　20世紀(jì)90年代，在加州大學(xué)伯克利分校的實驗室里，美國人艾利森研究了T細(xì)胞蛋白CTLA-4，他是幾個觀察到CTLA-4對T細(xì)胞起“剎車”作用的科學(xué)家之一。其他研究小組利用這一機(jī)制治療自身免疫性疾病，然而，艾里森卻有一個完全不同的想法。他研制出一種能與CTLA-4結(jié)合并阻斷其功能的抗體，并開始研究CTLA-4封鎖是否能解除T細(xì)胞制動器，釋放免疫系統(tǒng)來攻擊癌細(xì)胞。

　　艾利森和同事在1994年年底進(jìn)行了第一次實驗，在同年圣誕節(jié)的假期，又重復(fù)做了這次實驗，結(jié)果讓人非常興奮?？贵w把剎車關(guān)掉了，解鎖了T細(xì)胞的抗腫瘤活性，結(jié)果治愈了患有癌癥的小鼠!

　　盡管制藥行業(yè)對此興趣不大，但艾利森仍努力將該方法推廣開來為人類治療。很快有幾個研究組就傳來好消息，在2010年進(jìn)行的臨床研究顯示用此方法治療晚期黑色素瘤(一種皮膚癌)，效果顯著。好幾個患者中，剩余的癌癥跡象完全消失了，這在以前是從未見到過的。

　　就在艾利森的發(fā)現(xiàn)誕生的兩年前——1992年，日本科學(xué)家本庶佑發(fā)現(xiàn)了PD-1，這是T細(xì)胞表面的另一種蛋白。他決心揭示它的角色，并仔細(xì)地研究它的功能。本庶佑耗費多年時間在京都大學(xué)的實驗室里進(jìn)行了一系列嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶嶒灐＝Y(jié)果表明，PD-1與CTLA-4類似，起到T細(xì)胞制動器的作用，但通過不同的機(jī)理運行。

　　在動物實驗中，PD-1阻斷也被證明是對抗癌癥的一種很有希望的策略，正如本庶佑和其他組織所證明的那樣，這等于鋪設(shè)了一條利用PD-1作為治療突破點從而達(dá)到目標(biāo)的路徑。隨著臨床的發(fā)展，2012年一項關(guān)鍵的研究表明，這種策略在治療不同類型的癌癥方面有明顯的療效，這導(dǎo)致長期緩解和可能治愈轉(zhuǎn)移性癌患者這種以前被認(rèn)為基本上是不可能的情況，出現(xiàn)了戲劇性變化。

　　在初步研究顯示CTLA-4和PD-1 阻斷的作用后，臨床進(jìn)展迅速。這種通常被稱為“免疫檢查點療法”的治療從根本上改變了某些晚期癌癥患者的治后反應(yīng)，在幾種類型的癌癥(包括肺癌、腎癌、淋巴細(xì)胞癌、黑素瘤和黑色素瘤)中觀察到了積極的結(jié)果。新的臨床研究表明，針對CTLA-4和PD-1的聯(lián)合治療可以更有效，就像在黑色素瘤患者身上所顯示的那樣。兩名科學(xué)家 “松開”了人體的抗癌“剎車”，讓免疫系統(tǒng)能全力對抗癌細(xì)胞，徹底改變了癌癥療法，帶來徹底治愈癌癥的曙光。因此，艾利森和本庶佑促使人們努力將不同的策略結(jié)合起來，以釋放免疫系統(tǒng)的剎車，以便更有效地消除腫瘤細(xì)胞。

　　近幾年，在艾利森和本庶佑的研究基礎(chǔ)上，免疫檢查點療法的好消息不斷。2011，美國FDA批準(zhǔn)了首個靶向CTLA-4的單克隆抗體藥物上市，用于治療晚期黑色素瘤，這是腫瘤免疫療法臨床的“開端”。2013年，頂級學(xué)術(shù)雜志《科學(xué)》將腫瘤免疫療法選為當(dāng)年十大科學(xué)突破之首，正式確立了免疫療法的“潛力”。2016年、2017年，腫瘤免疫治療兩度被美國臨床腫瘤學(xué)會評選為年度首要進(jìn)展。目前在免疫療法領(lǐng)域被證明有效的癌種包括黑色素瘤、前列腺癌、肺癌、頭頸癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、宮頸癌等，最初接受治療的一批患者，很多已經(jīng)存活了10年以上。

　　這一富有開創(chuàng)性的成果改變了很多病人的命運，本屆諾貝爾獎得主本庶佑對此也不禁感慨，一開始以為只是“純粹的基礎(chǔ)性科學(xué)研究”，直到這帶來了切實療法并聽到患者的積極反饋時，“才認(rèn)識到我所做工作的真正意義”。他同時表示，目前該療法仍存在若干問題，其中有兩個問題最重要。“其一是現(xiàn)在僅有 30%的病人有反應(yīng)，我們希望有一些生物標(biāo)志物可以預(yù)測患者對該療法是否有反應(yīng);其二，我們當(dāng)然希望提高這種療法的效果，我相信這是很多科學(xué)家和企業(yè)的目標(biāo)。所以我相信這兩個問題在不久的將來會得到解決。”

　　免疫療法在中國

　　國家癌癥中心的最新癌癥數(shù)據(jù)顯示，中國每天約有1萬人診斷癌癥，這個數(shù)字意味著每1分鐘就有約7個中國人確診患癌，癌癥已經(jīng)成為中國人主要的致死原因。免疫細(xì)胞療法作為最有前途的腫瘤治療方法，中國的科研人員和本土企業(yè)自然也積極參與其中。耶魯大學(xué)著名的華人科學(xué)家陳列平教授就為此做出了重要的貢獻(xiàn)。他發(fā)現(xiàn)癌癥細(xì)胞表面的配體分子PD-L1會通過和PD-1相結(jié)合，從而抑制T細(xì)胞激活來發(fā)揮作用，這對于后面使用PD-1免疫療法治療癌癥提供了重要的實驗基礎(chǔ)。

　　“因為腫瘤生長過程中會將病人的免疫反應(yīng)消除掉，找辦法將免疫反應(yīng)恢復(fù)到正常水平，更為高效，毒性也更低。”陳列平說，這也正是PD-1或 PD-L1抗體藥治療癌癥的主要思路。

　　“目前FDA(美國食品藥品監(jiān)督管理局)已經(jīng)批準(zhǔn)PD-1或PD-L1抗體藥用于治療十幾種癌癥，估計未來兩三年內(nèi)會達(dá)到二三十種。癌癥免疫療法在未來幾年內(nèi)可能會有更大突破。”陳列平表示，盡管目前癌癥免疫治療方面還有很多機(jī)理需要搞清楚，但大方向越來越明確，而且研究的人越來越多，進(jìn)展速度會加快。

　　CAR-T療法在中國從允許臨床應(yīng)用，到轉(zhuǎn)變?yōu)橹荒苓M(jìn)行臨床試驗，再到作為細(xì)胞產(chǎn)品由國家藥監(jiān)局管理，參照國際領(lǐng)先經(jīng)驗逐漸走向有序，如今發(fā)展得如火如荼，吸引了眾多患者參與臨床試驗。

　　“國內(nèi)的CAR-T療法目前尚在臨床試驗階段，但以浙大一院為例，急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)患者的完全緩解率達(dá)92.3%。”浙江大學(xué)血研所所長、浙大一院血液科骨髓移植中心主任黃河介紹道，“該緩解率基本和美國已上市的CAR-T療法一致。”

　　黃河帶領(lǐng)的團(tuán)隊在2015年7月就開始做CAR-T療法臨床試驗，主要治療對象是晚期的急性淋巴細(xì)胞白血病患者和淋巴癌患者，根據(jù)近三年來的治療和后續(xù)觀察發(fā)現(xiàn)——急性淋巴細(xì)胞白血病病例共計近50例，完全緩解率為92.3%;淋巴癌病例共計近20例，完全緩解率為60%。

　　“從技術(shù)上看，我國的腫瘤細(xì)胞免疫療法已經(jīng)走在世界前列。”北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部免疫學(xué)系副主任王月丹指出， “我們國家在科研水平上至少屬于第一梯隊，例如CAR-T細(xì)胞，這是最新的治療腫瘤的免疫方法，我們在世界上注冊登記的CAR-T細(xì)胞案例數(shù)量是最多的，比美國還要多?，F(xiàn)在我國在藥監(jiān)局申請CAR-T細(xì)胞臨床試驗的有10多家單位，我們做得比國外更快一些。”

　　當(dāng)然，就像本庶佑自己指出的那樣，這種通常被稱為“免疫檢查點治療”的療法雖然能從根本上改變某些晚期癌癥患者的結(jié)果，但是與其他癌癥療法類似，它也有副作用，而且可能是嚴(yán)重的不良反應(yīng)，甚至是危及生命的。這通常是由導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)過度活躍引起的，但通常是可控制的。

　　對此，國內(nèi)和國際上的科學(xué)家們還在進(jìn)行著持續(xù)不斷的研究，主要集中在闡明作用機(jī)制上，旨在改善治療方法并減少副作用。

　　總之，經(jīng)過數(shù)十年、幾代科學(xué)家不懈地努力和積極地研究，我們逐步揭開了免疫系統(tǒng)在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中的作用。除了免疫檢查點治療以外，其他惡性腫瘤和各種免疫治療組合的試驗也正在探索和進(jìn)行中。

　　盡管人類對抗癌癥之路依然漫長而崎嶇，但艾利森和本庶佑聯(lián)手為我們打開了一扇新的大門，讓我們有理由相信，免疫療法對惡性腫瘤的治療，在不遠(yuǎn)的未來會繼續(xù)取得更多更大的進(jìn)展。

　　相關(guān)論文推薦：中醫(yī)治療癌癥的分析

　　【摘要】癌性疼痛是中晚期癌癥患者常見而痛苦的癥狀,西醫(yī)多使用三階梯止痛法,但不良反應(yīng)較大[1]。中醫(yī)藥治療癌痛有獨特的優(yōu)勢,尤其是中藥外治,經(jīng)體表給藥,通過皮膚和黏膜表面吸收,藥力直達(dá)病所,無內(nèi)服藥的肝臟首過效應(yīng),毒副作用小,起效較快,維持時間長[2]。筆者回顧分析了近20年來國內(nèi)醫(yī)學(xué)期刊雜志上發(fā)表的有關(guān)中醫(yī)外治法治療癌性疼痛的用藥特點,現(xiàn)總結(jié)如下。

《打開治療癌癥的新大門》

上一篇：試論微生物處理含油污泥工藝

下一篇：人體血液中乙醇測定方法探析