中西醫(yī)治療帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀的研究現(xiàn)狀

　　【摘 要】帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種多發(fā)于中老年人的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。目前，PD 患者除了靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)步態(tài)異常等運(yùn)動(dòng)障礙癥狀外，還可出現(xiàn)相關(guān)的非運(yùn)動(dòng)癥狀(non-motor symptoms，NMS)，包括自主神經(jīng)功能障礙，神經(jīng)精神障礙和感覺(jué)障礙。文章綜述了近年來(lái)關(guān)于中西醫(yī)結(jié)合治療 PD-NMS 的研究現(xiàn)狀，為該病的臨床治療提供參考。

　　【關(guān)鍵詞】帕金森病;非運(yùn)動(dòng)癥狀;中西醫(yī)治療;綜述

　　帕金森病(parkinson’s disease，PD)又稱震顫麻痹，是一種慢性進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，主要病理特征是黑質(zhì)致密部(SNpc)中的多巴胺能神經(jīng)元的損失或變性和積聚的路易小體，這是異常的含有蛋白質(zhì)的細(xì)胞內(nèi)聚集體，如α-突觸核蛋白(aSyn)和泛素[1]?；咨窠?jīng)節(jié)中的多巴胺缺乏會(huì)導(dǎo)致典型的帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀，即運(yùn)動(dòng)遲緩、震顫、僵直和姿勢(shì)步態(tài)異常。然而，由于其多系統(tǒng)特征，其亦可出現(xiàn)非運(yùn)動(dòng)癥狀(NMS)，如自主神經(jīng)功能障礙癥狀，表現(xiàn)為便秘、體位性低血壓、多汗、性功能障礙、排尿障礙、流涎。神經(jīng)精神障礙癥狀有抑郁焦慮、認(rèn)知障礙、幻覺(jué)、淡漠、睡眠障礙等;感覺(jué)障礙有麻木、疼痛、嗅覺(jué)障礙、不安腿綜合征等。一些非運(yùn)動(dòng)癥狀甚至可早于運(yùn)動(dòng)癥狀前出現(xiàn)，NMS 不僅加重了護(hù)理人員的負(fù)擔(dān)，而且對(duì)病人的生活質(zhì)量也有很大的影響。因此，病人獲得早期重視及進(jìn)行早期干預(yù)，對(duì)治療及延緩病情進(jìn)一步發(fā)展都有著重大意義。本文就對(duì)近年來(lái)關(guān)于常見(jiàn)的 PD-NMS 的中西醫(yī)治療進(jìn)度進(jìn)行綜述。

　　1 西醫(yī)對(duì) PD-NMS 的認(rèn)識(shí)

　　英國(guó)醫(yī)生 James Parkinson(詹姆士•帕金森)最早于 1817 年對(duì)帕金森病進(jìn)行論述，除了對(duì)帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀的描述，還強(qiáng)調(diào)了帕金森病關(guān)鍵的非運(yùn)動(dòng)癥狀，如睡眠功能障礙、自主神經(jīng)功能障礙、認(rèn)知和神經(jīng)精神問(wèn)題[2]。雖然大部分運(yùn)動(dòng)癥狀主要受多巴胺能神經(jīng)元調(diào)節(jié)，但非運(yùn)動(dòng)癥狀(NMS)受其他外周和中樞非多巴胺能神經(jīng)元調(diào)節(jié)，包括膽堿能神經(jīng)元，去甲腎上腺素能神經(jīng)元，谷氨酸能神經(jīng)元和血清素能神經(jīng)元[3]，因此，帕金森病不是一種以錐體外系癥狀為特征的復(fù)雜運(yùn)動(dòng)障礙疾病，而是一種進(jìn)行性多系統(tǒng)疾病。萬(wàn)贏等[4]分析了 117 名中國(guó)患者的 NMS 譜，發(fā)現(xiàn)最常報(bào)告的 NMS 是便秘(55.6%)，其次是認(rèn)知障礙(41.4%)和抑郁焦慮(43.2%)。余伯等[5]招募了 90 名 PD 患者，報(bào)告 PD 患者中的 12 種不同的 NMS 平均發(fā)生率：夜尿癥(77.1%)、便秘(70%)、抑郁(67.8%)、認(rèn)知障礙(66.7%)、焦慮(60%)、失眠(55.6%)、興趣喪失與性功能障礙(53.3%)、妄想癥(52.2%)，是最常見(jiàn)的 NMS。在一項(xiàng)帕金森病早期非運(yùn)動(dòng)癥狀的基線患病率調(diào)查中，觀察 380 名 PD 患者，PD 患者中最常見(jiàn)的 NMS 為睡眠功能障礙(53%)、疼痛和其他感覺(jué)(52%)、疲勞(50%)、泌尿問(wèn)題(51%)、白天過(guò)度嗜睡(EDS)(50%)、焦慮(36%)、便秘(33%)和疲勞(50%)，且證明了 NMS 的進(jìn)展與多巴胺能治療的劑量或類別無(wú)關(guān)[6]。

　　2 中醫(yī)對(duì)常見(jiàn) PD-NMS 的認(rèn)識(shí)

　　對(duì)于帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀，早在《內(nèi)經(jīng)》就有描述，當(dāng)屬中醫(yī)學(xué)的顫證、震顫、痙證等范疇。雖然對(duì)帕金森病的非運(yùn)動(dòng)癥狀鮮有描述，但顫證病在筋脈，與肝、腎，脾等臟關(guān)系密切，已認(rèn)識(shí)到帕金森病可影響五臟六腑，可多個(gè)臟腑系統(tǒng)為病，故可出現(xiàn)便秘、抑郁焦慮、認(rèn)知障礙、睡眠障礙、多汗、性功能障礙、疲憊、疼痛等癥狀。根據(jù)帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀不同的臨床證候特點(diǎn)可認(rèn)為是中醫(yī)中的便秘、郁證、癡呆、不寐、汗證、虛勞、痹癥等病范疇。

　　3 常見(jiàn)的 PD-NMS 中西醫(yī)治療

　　3.1 便秘

　　在一項(xiàng)使用卡比多巴-左旋多巴治療對(duì) 18 位 PD 患者便秘影響的研究中，治療 3 個(gè)月后，患者排便頻率和排便困難都沒(méi)有明顯改善，說(shuō)明多巴胺制劑對(duì)治療 PD 伴發(fā)便秘?zé)o效[7]。朱敏等[8]將 98 例 PD 便秘患者隨機(jī)平均分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，其中對(duì)照組予以聚乙二醇 4000 口服，治療組在對(duì)照組方案基礎(chǔ)上聯(lián)合比沙可啶腸溶片口服，治療 2 周后，治療組 43 例患者在排便頻率、糞便性狀及費(fèi)力程度等相關(guān)癥狀方面均較治療前顯著改善，且優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明聚乙二醇 4000、比沙可啶均可改善 PD 患者便秘癥狀，但聯(lián)合使用對(duì)有效改善帕金森病患者便秘相關(guān)癥狀、提高其生活質(zhì)量療效更佳。袁昌文等[9]運(yùn)用莫沙比利聯(lián)合聚乙二醇 4000 治療帕金病患者便秘 56 例，結(jié)果治療 2 周和 4 周顯效率分別為 46.4%和 67.8%，總有效率分別為76.8%和85.7 %，說(shuō)明莫沙比利聯(lián)合聚乙二醇4000 治療帕金森綜合征便秘安全、有效。宋衛(wèi)中等[10]在乳果糖口服液聯(lián)合麻仁軟膠囊治療帕金森病合并便秘的療效觀察中，觀察組給予乳果糖口服液，同時(shí)服用麻仁軟膠囊，對(duì)照組單用麻仁軟膠囊，觀察組和對(duì)照組有效率分別為 93.33%和 66.67%，說(shuō)明乳果糖口服液對(duì)于治療帕金森病合并便秘也有一定的療效。中藥治療便秘療效好，且副作用及不良反應(yīng)較西藥少。魏巍等[11]應(yīng)用黃芪湯和增液湯加減治療伴有便秘的帕金森病患者，兩組均繼續(xù)服用原抗帕金森病藥物，西醫(yī)組再予西沙必利、滲透性瀉劑福松(聚乙二醇)口服，中醫(yī)組予黃芪湯和增液湯加減治療，結(jié)果中醫(yī)組有效率為 90%，西醫(yī)治療組有效率為 67.5%，停藥一月后隨訪，西醫(yī)組復(fù)發(fā) 30 例，復(fù)發(fā)率 75%，中醫(yī)組復(fù)發(fā) 15 例，復(fù)發(fā)率 37.5%。李金容等[12]觀察二白湯治療帕金森病(PD)相關(guān)便秘的臨床療效，治療組 76 例予二白湯治療，對(duì)照組 63 例予聚乙二醇 4000 散治療，治療 3 個(gè)月后治療組總有效率 63.2%，對(duì)照組 42.9%，兩組治療后 PAC-QOL 及 NMSS 評(píng)分均下降，但治療組低于對(duì)照組，說(shuō)明二白湯治療 PD 相關(guān)便秘具有較好的療效，且安全性較高。

　　3.2 睡眠障礙

　　睡眠障礙可表現(xiàn)為不同的臨床特征，根據(jù)這些特征，可以將其分為：失眠、白天過(guò)度嗜睡(EDS)、睡眠破碎、晝夜節(jié)律紊亂、不寧腿綜合征(RLS)和周期性睡眠肢體運(yùn)動(dòng)(PLMS)、快速眼動(dòng)行為障礙(RBD)和阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)。對(duì)于帕金森病合并睡眠障礙的西醫(yī)治療，有報(bào)道指出氯硝西泮是治療 RBD 的首選治療方法;褪黑激素有催眠特性，還具有作為慢性生物的功效，當(dāng)在清晨給予時(shí)延遲晝夜節(jié)律，并在傍晚給予時(shí)促進(jìn)睡眠，可以用作主要或輔助治療 RBD;抗驚厥類藥物加巴噴丁有治療不寧腿綜合征的功效，也被證明可以改善睡眠效率并增加慢波睡眠，表明它可以有效治療失眠和睡眠片段化;唑吡坦、右佐匹克隆等非苯二氮卓類催眠藥通過(guò)對(duì) GABAa 受體的高親和力來(lái)增強(qiáng)睡眠，無(wú)論是單獨(dú)使用還是聯(lián)合使用，對(duì)治療失眠和夜間覺(jué)醒是安全有效的;奎硫平、氯氮平是非典型的抗精神病藥物，具有鎮(zhèn)靜作用，可減少 PD 患者的幻視，對(duì)失眠和白天過(guò)度嗜睡的癥狀有所改善，但對(duì)睡眠時(shí)間無(wú)影響[13]。張敏等[14]將 60 例患者按隨機(jī)、雙盲法分為治療組和對(duì)照組各 30 例，治療組給予小劑量氯氮平 12.5mg/d～50mg/d，睡前服用，對(duì)照組給予艾司唑侖，治療一個(gè)月后兩組 ESS、PDSS 評(píng)分均較治療前明顯改善，但治療組較對(duì)照組改善明顯(P<0.05)，結(jié)果顯示小劑量氯氮平能有效改善 PD 患者的睡眠障礙，安全性好。陳鐵虎[15]應(yīng)用卡比多巴-左旋多巴控釋片治療帕金森病合并睡眠障礙觀察得出卡比多巴-左旋多巴控釋片在改善 PD 合并睡眠障礙患者的睡眠狀況方面有更好的優(yōu)勢(shì)。翟婷婷等[16]將 64 例帕金森病睡眠障礙患者隨機(jī)平均分為治療組和對(duì)照組，治療組采用右佐匹克隆治療，對(duì)照組采用艾司唑侖治療，治療 8 周后，治療組除了 PDSS-5、8、9 以外，和治療前相比其他各項(xiàng)及總分有明顯提高(P<0.05)，說(shuō)明右佐匹克隆在治療帕金森病睡眠障礙中可以明顯改善患者睡眠質(zhì)量，同時(shí)相對(duì)苯二氮卓類藥物艾司唑侖有明顯優(yōu)越性。在此病的中醫(yī)治療中，程爽等[17] 將 60 例伴睡眠障礙的帕金森患者，在原來(lái)抗帕金森病治療基礎(chǔ)上加用中藥加味止顫湯治療，2 周后逐漸將原西藥按個(gè)體需量減量，治療后帕金森病睡眠量表(PDSS)、Epworth 嗜睡量表(ESS)、漢密爾頓抑郁評(píng)價(jià)量表(HAMD)評(píng)分有顯著差異，結(jié)論為中藥加味止顫湯對(duì)帕金森患者的睡眠障礙及白天嗜睡狀況有改善作用。海靜如等[18]應(yīng)用帕寧方治療帕金森病(PD)睡眠障礙，結(jié)果顯示帕寧方聯(lián)合美多巴治療可以明顯改善 PD 患者睡眠障礙，提高生活質(zhì)量。

　　3.3 抑郁

　　對(duì)于 PD 產(chǎn)生抑郁的原因，目前研究認(rèn)為，PD 合并抑郁是多種因素共同作用的結(jié)果，既包括生物化學(xué)、神經(jīng)病理學(xué)改變，又有社會(huì)心理學(xué)因素。Torack 和 M orris 發(fā)現(xiàn)這類患者的腹側(cè)被蓋區(qū)有多巴胺能耗損現(xiàn)象。PD 合并抑郁的患者存在額葉皮質(zhì)的漸進(jìn)性功能減退，可能是額葉皮質(zhì)本身的病理改變所致，也可能是額葉皮質(zhì)多巴胺能神經(jīng)沖動(dòng)傳人減少所致;從腹側(cè)被蓋區(qū)到額葉和額前皮質(zhì)的多巴胺能傳導(dǎo)通路的破壞可導(dǎo)致 PD 患者發(fā)生抑郁，因此多巴胺能通路的異?？赡苁且钟舻陌l(fā)病機(jī)制之一。此外，Chan Palay 和 A san 發(fā)現(xiàn)藍(lán)斑細(xì)胞的缺失與 PD 患者的抑郁產(chǎn)生相關(guān)。病理學(xué)研究還發(fā)現(xiàn)， PD 患者除中腦黑質(zhì)和腹側(cè)頂蓋區(qū)多巴胺能神經(jīng)元變性外，僵核、藍(lán)斑 、中縫核和下丘腦等處的 5 一羥色胺和腎上腺素能神經(jīng)元也存在形態(tài)學(xué)改變。由于中樞神經(jīng)遞質(zhì)存在復(fù)雜的相互作用，中腦黑質(zhì)和腹側(cè)頂蓋區(qū)多巴胺的減少也可能影響去甲腎上腺素和 5 一羥色胺活動(dòng)，由此共同參與導(dǎo)致抑郁癥狀。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照抗抑郁藥治療帕金森病的試驗(yàn)中[19]，歐陽(yáng)櫻君等[20]將 30 例療帕金森病合并抑郁(DPD)患者在美多巴基礎(chǔ)治療下聯(lián)用普拉克索治療 24 周，普拉克索治療后 DPD 患者 HAMD、UPDRS 評(píng)分較治療前顯著降低(P<0.05)，說(shuō)明普拉克索治療 DPD 患者的部分非運(yùn)動(dòng)癥狀及改善抑郁癥狀有效。朱祖福等[21]將 80 例患者隨機(jī)分為艾司西酞普蘭組、氟西汀組，結(jié)果艾司西酞普蘭組、氟西汀組治療后 HAMD 評(píng)分較治療前有改善，兩組抗抑郁療效相似;HAMD 評(píng)分于 1 周即明顯改善，2 周后與氟西汀組相似;8 周后其 MMSE 評(píng)分與氟西汀組相似，與治療前無(wú)差異;8 周后其 UPDRS 評(píng)分優(yōu)于氟西汀組，結(jié)果表明艾司西酞普蘭治療帕金森病抑郁與氟西汀相似，但改善 PD 患者生活質(zhì)量更明顯，起效更快。對(duì)于 PD 伴抑郁的中醫(yī)治療，錢卓磊等[22]采用止顫湯合柴胡加龍骨牡蠣湯化裁治療帕金森病合并抑郁，對(duì)照組予止顫湯，觀察組予止顫湯合柴胡加龍骨牡蠣湯化裁治療。治療后，觀察組 HAMD、SDS 量表評(píng)分，UPDRS 量表中精神行為及情緒評(píng)分、總分均優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明止顫湯聯(lián)合柴胡加龍骨牡蠣湯化裁對(duì)帕金森合并抑郁患者具有良好治療效果。郭云霞等 [23]采用補(bǔ)腎活血顆粒治療帕金森病抑郁，治療組服用補(bǔ)腎活血顆粒加西藥多巴絲肼片，對(duì)照組服用中藥安慰劑加西藥多巴絲肼片，治療觀察 6 個(gè)月后治療組 HAMD 評(píng)分、UPDRS 評(píng)分比較均較對(duì)照組明顯下降，證明補(bǔ)腎活血顆粒對(duì)于帕金森病抑郁狀態(tài)有明確療效。

　　3.4 認(rèn)知障礙

　　PD 患者的神經(jīng)心理學(xué)障礙不但表現(xiàn)在抑郁方面 ，而且存在認(rèn)知功能障礙。簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表、詞語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn)和倫敦塔測(cè)驗(yàn)為神經(jīng)心理檢測(cè)常用工具，PD 患者不僅存在對(duì)事物的理解能力、短時(shí)記憶和即刻記憶、定向力、語(yǔ)言理解和表達(dá)等方面的認(rèn)知功能障礙，還存在視空間、計(jì)劃性功能等執(zhí)行功能下降，因此 PD 癡呆患者存在廣泛、全面的認(rèn)知功能障礙。一項(xiàng)左旋多巴對(duì)帕金森病患者的認(rèn)知障礙影響的研究表明，左旋多巴可以預(yù)防非癡呆 PD 患者的認(rèn)知功能下降[24]。丘為[25]觀察多奈哌齊在改善帕金森病癡呆患者認(rèn)知功能和日常生活能力中的效果，得出多奈哌齊用于治療帕金森病癡呆患者，可改善患者的認(rèn)知功能、日常生活能力以及精神狀態(tài)。韓健等[26]應(yīng)用多奈呱齊聯(lián)合尼莫地平治療帕金森病伴認(rèn)知障礙(PD-CIND)，試驗(yàn)組予尼莫地平片聯(lián)合多奈呱齊片治療，對(duì)照組單用多奈哌齊片，治療 3 月后，兩組治療后 MoCA 各項(xiàng)評(píng)分及總分均較治療前明顯提高，除注意、抽象兩個(gè)項(xiàng)目外，余各項(xiàng)目及總分試驗(yàn)組均高于對(duì)照組，結(jié)果表明多奈哌齊、尼莫地平均可改善 PD-CIND，但聯(lián)用效果優(yōu)于單用多奈哌齊。對(duì)于此病的中醫(yī)治療，薛紅等[27]治療帕金森病伴發(fā)認(rèn)知障礙 85 例，對(duì)照組僅使用左旋多巴制劑治療，治療組在左旋多巴制劑基礎(chǔ)上合用六味地黃丸，結(jié)果表明合用六味地黃丸組明顯優(yōu)于單用左旋多巴的對(duì)照組，詞語(yǔ)流暢性試驗(yàn)有改善趨勢(shì)。崔玲等[28]自擬補(bǔ)腎平顫方(何首烏、鹿茸、天麻、鉤藤、柴胡、厚樸)治療 PD 合并認(rèn)知障礙 35 例，療程 3 個(gè)月，其有效率 68.6%較單純使用美多巴對(duì)照組 51.4%高，說(shuō)明補(bǔ)腎平顫方可改善 PD 患者認(rèn)知功能。

　　4 小結(jié)

　　帕金森病是一種進(jìn)行性疾病，由于耐藥性、運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀的嚴(yán)重程度增加，最終導(dǎo)致嚴(yán)重殘疾。非運(yùn)動(dòng)癥狀的多樣性，對(duì)生活質(zhì)量的不同影響以及對(duì)疾病發(fā)展方向帶來(lái)了額外的挑戰(zhàn)。醫(yī)療研究者需要對(duì) PD 非運(yùn)動(dòng)癥狀提高認(rèn)識(shí)，未來(lái)需要更多的在臨床實(shí)踐研究來(lái)尋找有效治療非運(yùn)動(dòng)癥狀的方法。相關(guān)論文推薦：血脂、血糖及尿酸水平的比較研究

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《中西醫(yī)治療帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀的研究現(xiàn)狀》

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